2024年5月7日是第二十六个世界哮喘日，今年哮喘日的主题是“加强哮喘教育——科学信息传播是关键”。中国医学论坛报今日呼吸特邀首都医科大学附属北京朝阳医院黄克武教授组稿，就哮喘相关的诊断和治疗进展等方面进行阐述，于近日陆续发布，敬请关注。

作者 山东第一医科大学第一附属医院 山东省呼吸疾病研究所 张锦涛 董亮

气道重塑几乎是所有哮喘患者的共有特征。一直以来，气道重塑被认为继发于哮喘的气道炎症反应，并伴随疾病的严重程度逐渐加重。现有研究已经逐步推翻了既往对于哮喘气道重塑的认识，即慢性炎症发展导致的最终结局，而将其认为是哮喘开始的早期事件，甚至可以出现在儿童患者早期并与永久性肺功能损伤平行。目前试验证据结果认为多种机械应力（包括压缩、拉伸和剪切）均可以独立于炎症而直接启动气道重塑。过度的机械力在哮喘支气管收缩过程中破坏了局部生物力学环境，改变了气道壁硬化程度，并可能会促进细菌和真菌等微生物在气道中的持久存在，驱动气道重塑正反馈回路形成。而对炎症和气道重塑的合并研究，能够对进一步理解哮喘完整的病理生理机制提供帮助。当前已知的三种主要上皮警报素分子（白介素25、白介素33、TSLP）均可以通过激活肺成纤维细胞、促进平滑肌细胞增殖等方式直接参与哮喘气道重塑的发生。

毫无疑问的是，气道重塑在气道结构的改变中起着决定性作用，被认为是重度哮喘患者的特征之一，并逐渐加重固定性气道阻塞。作为气道结构的主要成分，气道平滑肌在哮喘气道重塑过程中扮演主要角色。已有证据显示超过80%的哮喘患者存在气道平滑肌重塑，其水平与哮喘的严重程度有关。在非致命性哮喘患者中，气道平滑肌重塑的异质性广泛存在，且这一特征在致命性哮喘患者中更显著，并可能导致哮喘异质性通气功能缺陷。就目前而言，受检测手段的影响，我们对哮喘气道重塑的认识仍存在相当大的局限性。即使在单细胞测序和空间转录组技术的加持下，我们对哮喘气道内环境的认识上升到了一个新的高度，但考虑到哮喘患者的突出异质性，还有很多需要考虑的问题。更全面地认识哮喘气道重塑及个体化特征（即异质性），并通过治疗手段将病理性的重塑平稳地过渡到正常的生理轨迹中来是目前研究亟需突破的重点。

当前，基于组织学的研究对哮喘气道重塑的不同层面提供了广泛的认识，但它们依赖于活检取样或尸检。可取样的活检样本仅限于气道壁结构包括上皮、基底膜和网状层，且在获取时易产生组织重叠。此外，气道活检主要是对较大的气道进行取样，很难全面评估哮喘患者气道重塑的异质性。尸检研究为评估致死性哮喘患者肺内不同层面气道的重塑异质性提供了机会，但难以增加对轻中度哮喘患者气道重塑的理解。

除组织学检查外，影像学检查也被认为在评价哮喘患者的气道重塑相关的超微结构改变有独特优势。相比于经支气管镜气道组织活检，以CT和MRI为代表的体内成像技术，可以更广泛地展现全肺水平气道病理特征并结合临床特征帮助描述患者重塑状态。这些体内成像技术为更深入认识哮喘患者气道病理改变及纵向评估全肺内气道重塑特征提供了潜在可能。然而，其哮喘患者中的应用意义还需得到进一步认识，其敏感度和成本也是难以推广的关键。除了传统的影像学检测方法外，超极化惰性气体磁共振成像和单光子发射CT等新方法也进行着小样本的尝试并展现出了潜在开发前景。就目前而言，现有影像技术的实际应用均受到分辨率和伦理性的制约。

当前针对哮喘炎症表型异质性认识的不断提高，也不断激励着研究者们进一步探索并提高对哮喘气道重塑异质性的认识，并理解不同的“重塑表型”包括黏液堵塞水平等。已有研究结果发现，相较于健康受试者，哮喘患者的气道病理改变不均匀地发生在整个肺组织不同气道（包括小气道）中，气道收缩具有更显著的异质性。除此之外，哮喘传导气道的通气异质性被认为独立于气道炎症，且可以预测气道高反应性。利用气道狭窄计算模型结合组织学测量，当前研究认为异质性气道重塑可导致气道闭合性增加。一些研究者发现来源于相同母气道的小气道对吸入胆碱受体激动剂的反应存在巨大的异质性。基于此，研究者提出单个气道的重塑表型是由其自身的力学和生物学特性决定的，受周围环境的影响较小。然而，其他研究者通过构建数学模型的方式发展气道重构水平与支气管收缩及机械传导周期影响，表明了哮喘异质性气道重塑及其空间分布的重要性，并在一定程度上哮喘通气异质性的原因。但就目前而言，我们距离能够准确地评估哮喘气道重塑的水平还具有较大差距，仍待后续进一步研究。

即使严格按照阶梯治疗的模式和手段，部分患者的病情仍未能得到有效控制，这可能与抗炎药物对气道重塑的有限作用有关。除此之外，不同的患者有着独特的重塑类型，这在一定程度上使他们对药物的反应不同，他们的表型应该被明确并精确分类，以进行更适宜的个体化治疗。当前，包括糖皮质激素在内的哮喘主流治疗手段对气道重塑的影响仍是具有争议的。靶向生物制剂的面世为哮喘治疗开启了新篇章，现有临床证据也在气道重塑水平上展现出了巨大价值（图1）。

图1现有临床证据显示生物制剂对气道重塑的影响

当前研究者们已经不仅局限于嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白E等传统诊断标准，还通过收集多种生物样本（包括血、痰、组织活检、呼出气体等），利用包括质谱组学等集成手段以鉴别哮喘生物制剂的治疗超反应者，并取得了一定成绩。我们研究团队也发现并证实了以FSTL1、TL1A等为代表的免疫靶标在哮喘气道重塑中的价值及作用机制。除了开发更多的哮喘上游分子靶标，免疫治疗介入的时机也是目前受到广泛关注的热点。对于未达到GINA4级及以上的哮喘患者是否可以通过免疫治疗前移的方式，以延缓哮喘气道结构的进一步恶化，还需要更多规模临床试验的证实。在个体化治疗时代，作为精准治疗实施的基础也是第一步，气道重塑的机制仍尚未阐明。需要更多可靠地生物标志以及更准确地气道重塑表型识别方法，并在结合炎症表型的基础上，设立针对不同人群的治疗目标如临床治愈、完全治愈等，以开发更有效个体化方法以延缓哮喘肺功能下降，改善患者预后。