目前抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验环境在不断变化，特别是美国食品与药物管理局（FDA）提出的Project Optimus剂量优化计划更成为了该领域内备受关注的话题。为此，Siu教授在报告中注重介绍了Project Optimus剂量优化计划的理念，并分享了宝贵见解。

Siu教授首先介绍了不同类型药物各具差异的剂量-效应曲线，她表示，抗肿瘤药物研发在传统化疗时代，常直接选择最大耐受剂量（MTD）或接近MTD的剂量作为后续开发剂量。传统化疗药物的治疗窗口较窄，当增加药物剂量时，虽然疗效会提高，但毒性也会快速增加。而包括靶向治疗、免疫治疗在内的新型疗法，表现出了不同的量效关系。分子靶向药物的剂量增加后，毒性会增加但疗效可能不会继续提高；对于免疫治疗药物，可能整个剂量范围内的毒性较低，疗效也相对稳定。因此MTD剂量之下的多个剂量，伴随着靶点饱和，疗效并没有随着剂量继续增加，出现“疗效平台”，在这种情况下，继续选择MTD直接作为注册研究的剂量就存在不合理。

Siu教授团队曾对2014年至2019年公布的900多项Ⅰ期临床试验进行了回顾，发现免疫治疗药物相较于化疗药物和分子靶向药物，其观察到的剂量限制性毒性（DLT）和达到MTD的比例都较低。这反映出免疫治疗药物的疗效和毒性特点与传统化疗或分子靶向药物不同。因此，确定能够让患者取得最多获益的最佳剂量（optimal dose）就显得尤为重要。Siu教授结合EGFR抑制剂、PI3K抑制剂和KRASG12C抑制剂等药物的Ⅰ期临床试验数据介绍了临床试验中确定最优剂量时需要考虑的因素，包括毒性、药物的类别、作用机制、患者人群、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）以及初步的临床活性等多种因素。

为了优化抗肿瘤药物的剂量选择和开发过程，FDA发起了Project Optimus剂量优化计划并组建了多学科团队进行指导，目标是确保在临床试验早期阶段确定合适的剂量，以便在后续临床试验和药物上市时提供最大疗效并确保安全性。在药品获批前确定优化剂量非常重要，可以防止潜在的不良后果。如果不在获批前进行剂量优化，则可能导致药物在推荐剂量下的耐受性差，影响临床疗效，限制联合及后线治疗；还可能导致药物无法上市或者上市后撤回；同时也会延长获批后评估替代剂量的周期。

由于一些药物在临床使用时的实际剂量与药物推荐剂量不符，因此FDA提出了剂量优化的市场后要求（PMRs），被要求进行PMRs评估的药物在上市后需要进一步的评估来验证其剂量是否合适，在这个过程中，一些药物改变了推荐剂量，还有一些药物退出了市场。

FDA的Project Optimus剂量优化计划重点关注包括PK、PD、药物活性/疗效、安全性和耐受性在内的数据，并需要评估除了DLT以外的安全性信息如低级别毒性、剂量调整频率以及与治疗相关症状等数据，强调早期确定目标剂量范围并进一步评估多种剂量，还要了解剂量与暴露之间的疗效、毒性关系。

FDA在2023年发布了肿瘤药物剂量优化的相关指南，鼓励药物开发者在项目早期阶段就综合评估非临床和临床数据，制定包括随机研究在内的剂量探索和剂量优化策略。

Siu教授多次与国际学者讨论剂量优化概念对Ⅰ期临床试验的意义，并在《肿瘤学年鉴》杂志参与发表了一项研究，讨论了如何为不同种类药物设定最适剂量。Siu教授介绍了两种剂量优化策略：随机化策略和回填策略。随机化策略涉及选择两到三个剂量水平进行小规模随机化试验，而回填策略则是在已确定的剂量水平上继续增加数据。

此外，Siu教授详细讨论了可以整合Ⅰ期到Ⅲ期临床试验的“无缝”试验设计。这种设计包括从剂量发现、剂量扩展到随机化队列的整个过程，可以在同一研究框架内连续进行。这种方法虽然提高了效率，但也带来了挑战，比如涉及的机构数量可能非常多，每个机构参与的患者数量有限，可能会限制对药物效果的全面了解。

Siu教授通过Petra研究的案例，展示了剂量优化的实际应用。该研究在设计时就考虑了剂量优化。通过对不同剂量的临床和药理动力学（PK/PD）数据的分析，确定了几个可能的最优剂量水平。该案例突出了在选择剂量时综合考虑安全性、耐受性和临床活性的重要性。

在免疫治疗药物的临床试验设计策略方面，Siu教授表示，在使用新型药物与PD-1抗体等已知治疗组合时，区分每种药物的治疗作用非常复杂。因此，建议在试验设计时就区分不同的患者群体，并优化联合用药方案以及剂量优化设计，以确保安全性和有效性。Siu教授详细探讨了几种免疫治疗药物临床研究的设计方案，强调不仅要评估单一药物的活性，还需要考虑药物之间的组合效应，并通过随机化试验获得更全面的数据，以指导进一步的剂量优化策略。

如果一个新研发药没有什么单药活性，如何来开展临床试验？在末线肿瘤病患中进行单药爬坡试验是否符合伦理？针对这些问题，Siu教授分享了三种可能的剂量递增试验设计，其中之一是用同一个病患先进行单药试验，再进行联合用药试验，这样既符合科学性，又兼顾伦理，是值得探讨的Ⅰ期临床试验新设计。

此外Siu教授还提到，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种早期生物标志物，可以帮助研究者在临床试验初期就对药物的潜在效果进行评估。她提出，通过监测ctDNA的变化指导影像学和组织学活检的实施，可以更早地做出治疗是否有效的判断，从而提高临床试验的效率。

最后，Siu教授简单总结了报告内容，强调剂量优化在药物开发中的重要性，尤其是在新型药物研发领域，这对于中国的药物开发实践也具有重要意义。她提到，FDA强烈支持在药物开发初期进行剂量优化，因为不同的药物，无论是针对特定靶点的药物还是免疫治疗药物，其最优剂量的确定方式可能不尽相同。她呼吁更多关注如何在组合疗法中进行剂量优化，这是未来药物开发中一个关键且具挑战性的领域。

报告结束后，会议主持严立教授高度评价了Siu教授的报告内容，表示剂量优化是目前临床研究领域非常受关注的话题，具有重要意义。

随后，严教授邀请Siu教授与李进教授、同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授以及线上同道就低剂量单药或联合用药试验、疫苗类药物和抗体药物偶联物（ADC）类药物的临床试验、如何平衡药物研发成本与患者安全以及剂量限制性毒性等问题展开了讨论。

对于临床试验中联合用药DLT的评估问题，严教授表示，目前存在两种观点，其一认为DLT应包括所有毒性反应，无论这些反应是由新药还是由化疗引起的；而另一种观点则认为只有明确与新药相关的毒性反应才应视为DLT。经过讨论，专家们一致同意，联合用药的DLT应该探索整个治疗方案的毒性，因为最终不论毒性是来源于研发的新药，还是合并用药，这些毒性都将影响到整个治疗方案的临床应用。 

在ADC类药物的临床试验方面，尤其是在如何确定最小预期生物效应水平（MABEL）剂量的问题上，Siu教授指出，这通常取决于前期的药理毒理（PK/PD）研究，而且由于ADC是一种靶向化疗药物，也会看到一定的毒性。所以在前期试验中同样需要进行严格的安全性评估。如果ADC具有双重作用，例如既能递送化疗药物又能调节免疫系统，那么在确定起始剂量时需要非常谨慎。