2024年5月7日是第26个世界哮喘日，今年哮喘日的主题是“加强哮喘教育——科学信息传播是关键”。中国医学论坛报今日呼吸特邀首都医科大学附属北京朝阳医院黄克武教授组稿，就哮喘相关诊断、治疗等问题进行阐述，并进行病例分享，于近期陆续发布，敬请关注。

作者：上海交通大学医学院附属上海第一人民医院呼吸与危重症医学科  包婺平  吴伊婷  张旻

嗜酸性粒细胞（EOS）是白细胞的一种，主要参与体液免疫反应，特别是在抗寄生虫和某些过敏反应中起重要作用。在健康状态下，嗜酸性粒细胞通过调节免疫平衡和组织修复来维持生理功能。然而，在哮喘等炎症性疾病中，嗜酸性粒细胞的活化增加，导致它们在病理状态下积聚于气道，释放过量的细胞毒性物质，直接损伤气道上皮细胞，增加血管通透性，促进炎症反应。

嗜酸性粒细胞介导的炎症反应参与哮喘发病机制中涉及的多个层面。气道上皮细胞受到外界刺激（如烟雾、灰尘、花粉等过敏原）后，会释放多种细胞因子，包括胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、白细胞介素（IL）-33和IL-25。这些因子进一步激活树突状细胞并诱导辅助性T细胞2型（Th2）免疫反应。Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子，进一步增强B细胞产生免疫球蛋白（Ig）E的能力，以及促进EOS的生长和存活。

此外，IL-5是调节EOS生长、分化和活化的关键细胞因子，而IL-13则与气道高反应性和黏液过量产生相关。上述改变使得哮喘患者的气道对于各种刺激变得异常敏感，易发生痉挛，导致呼吸困难、咳嗽、胸闷和哮鸣等典型症状。

总之，嗜酸性粒细胞介导的炎症反应在哮喘发病机制中扮演着核心角色，并通过多种细胞间的相互作用和信号传导，促进了气道炎症的发展和维持。

重度哮喘的异质性表现在患者的临床特征和炎症细胞浸润的种类及比例上。这种异质性使得哮喘的分型和治疗需要个性化的方法。

基于SIMPSON和GIBSON提出的标准，重度哮喘可以分为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型以及寡细胞型四大类。其中重度嗜酸性粒细胞型哮喘（SEA）占绝大多数。以痰EOS水平＞2.5%或者血EOS水平＞300个/μL作为标准，约有76.8%~83.4%的重度哮喘患者可以被归类为嗜酸性粒细胞型。

嗜酸性粒细胞表型通过影响哮喘的病理来影响治疗结局与预后，尤其是在急性发作风险增加和肺功能下降风险增加两方面。EOS和呼出气一氧化氮（FeNO）水平与哮喘急性发作风险相关。EOS水平与肺功能的下降相关。痰嗜酸性粒细胞增多（痰EOS≥3%）的患者，其一秒钟用力呼气量（FEV1）年下降量明显高于EOS＜3%的患者群体。

SEA表型的识别基础是痰或外周血的EOS数量以及占比，但是SEA表型的全面评判会涉及多个维度，这些维度综合了不同生物标志物的测量值，以便更准确地识别和分类SEA。通过多维度判别标准，重度哮喘成人患者中SEA占比可高达83.8%。

外周血嗜酸性粒细胞（BEC）≥300个/μL，提示很可能为SEA。若150≤BEC＜300个/μL，则提示可能为SEA，特别是在伴有其他生物标志物异常的情况下，可能性相应增加。痰中EOS≥3%，也提示患者存在嗜酸性粒细胞表型。FeNO≥25ppb，提示疾病与嗜酸性粒细胞炎症活性增高有关。

此外，长期口服糖皮质激素（OCS）缓解哮喘症状以及曾经使用过抗IL-5单抗治疗哮喘均提示SEA表型可能性大。《新英格兰医学杂志》发表的一篇论文推荐首选依据EOS水平来为非OCS依赖型重度哮喘患者选择最优治疗路径。

重度哮喘被定义为“需要用高剂量ICS加上第二种控制药物（和/或全身性糖皮质激素）才能控制，或尽管进行了上述治疗但仍‘无法控制’的哮喘”。

欧洲呼吸学会（ERS）/美国胸科学会（ATS）的指南建议抗IL-5/5R治疗应用于嗜酸性细胞表型的控制不佳的成人重度哮喘患者以及重度激素依赖患者的辅助治疗，建议可使用EOS≥150/μl作为启动抗IL-5/5R治疗的参考标准。同时建议抗IL-4Rα作为成人重度嗜酸性粒细胞性哮喘和重度激素依赖性哮喘患者的附加治疗。

全球哮喘防治创议（GINA）指南建议中剂量吸入性糖皮质激素（ICS）+长效β受体激动剂（LABA）无法控制的患者，可以考虑平行升级为高剂量ICS+LABA治疗，或者在中剂量ICS+LABA的基础上直接叠加生物制剂。但启动生物靶向治疗前需要确认诊断及优化管理，并评估该患者重度哮喘的表型，并基于不同表型，依据治疗决策树考虑增加生物制剂的种类（包括抗IgE、抗IL-5/抗IL-5R、抗IL-4Rα和抗TSLP）。

由于2型免疫应答及其炎症机制的特性，2型炎症性疾病常存在共病的情况。哮喘患者存在的2型合并症，也是生物制剂类型选择的重要影响因素之一。针对常见合并症，度普利尤单抗获批用于治疗特应性皮炎，美泊利单抗获批用于嗜酸性肉芽肿性多血管炎的治疗。而目前国际上获批用于治疗鼻息肉病的生物制剂有奥马珠单抗、美泊利单抗和度普利尤单抗。

靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂治疗的位点可聚焦于IL-5、IL-4Rα和IgE。瑞利珠单抗和美泊利单抗是直接针对IL-5的单克隆抗体，通过阻止IL-5与EOS表达的IL-5R的相互作用，抑制EOS的生物活性。而本瑞利珠单抗通过与嗜酸性粒细胞上的IL-5受体α亚基高亲和力结合阻止其与IL-5的相互作用，直接靶向哮喘主要效应细胞EOS，并利用自身结构特性、增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），诱导EOS凋亡。度普利尤单抗靶向IL-4Rα，同时阻断IL-4和IL-13路径。

靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂在重度哮喘治疗中取得了显著临床获益，包括降低嗜酸性粒细胞，减少急性发作，改善肺功能以及减少对OCS的依赖。

在牛津气道疾病研究中，本瑞利珠单抗对血液EOS降低的效果与OCS相近。且一次注射后，对嗜酸性粒细胞气道炎症的抑制作用可以持续超过30天。这表明本瑞利珠单抗能快速有效地控制EOS水平，减少嗜酸性粒细胞相关的炎症反应。

对于患者的年急性发作率，靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂能使该数值下降48%~74%。虽然由于研究设计和入组人群不完全一致，不能通过下降具体数字对不同药物进行比较，但这些研究都证实了靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂能强效减少哮喘急性发作。延长治疗时长可能有助于进一步控制急性发作，例如，使用本瑞利珠单抗治疗48周，患者的总哮喘急性发作和严重哮喘急性发作数量减少了超过90%。

靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂能提升支气管扩张剂使用前的FEV₁约98~250ml。此外，靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂普遍起效快。使用本瑞利珠单抗后，患者的症状和肺功能可以在用药后1天内观察到改善，并能持续获益。

临床研究还表明，度普利尤单抗使用后，SEA患者OCS平均剂量降低约30%。美泊利珠单抗能使大约50%SEA患者减少对OCS的依赖。本瑞利珠单抗能显著降低患者对OCS的依赖，91.5%的患者OCS用量能降至5mg或以下。在维持哮喘控制的同时，绝大多数患者能够在32周内减少对ICS/LABA的使用，并能维持到48周。

由此可见，通过准确识别哮喘患者的嗜酸性粒细胞表型并应用相应的生物制剂，可以为重度哮喘患者提供个性化治疗方案，显著改善他们的临床症状和生活质量，这也是最新临床指南推荐的治疗策略。

尽管目前的生物靶向治疗在重度哮喘的管理方面取得了显著进展，但仍存在一些挑战，包括高成本、患者对治疗应答的差异性以及长期应用的安全性等。未来需要进行更多研究来解决这些问题，并探索如何结合多种生物标志物来优化治疗方案，同时开发新的治疗靶点，为更广泛的哮喘患者群体提供有效的解决方案。