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本病例收录于星火计划·2023最佳临床实践
王程毅 林含
福建省儿童医院血液肿瘤科
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病史资料
基本信息：患儿，男，11岁
现病史：头痛5天，半天内抽搐4次。病初发热，无咳嗽，无气喘，无意识障碍，无肢体无力，无排稀便等。食欲、睡眠欠佳，精神倦怠。外院予抗感染等对症治疗效果不佳。2周前骑自行车摔倒，头部有外伤，愈合可。
入院查体：T 36.5℃，P 56次/分，R 30次/分，BP 129/90mmHg，精神倦怠，呼吸稍促。营养及发育可，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，无鼻扇及发绀，咽充血。双肺未闻及啰音。心音有力，心律齐。腹平软，无压痛、反跳痛。四肢肌力、肌张力正常，腱反射正常，双侧巴彬斯基征阳性，余神经系统检查未见明显异常。
既往史：2014年确诊“急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）”，于外院化疗2年半后治愈，2017年结疗，结疗后1年后复查原发病未见异常，后未予规律评估（未见出院记录）。
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诊治经过
【入院】
患儿入院出现心率减慢，嗜睡状态，双侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阳性，考虑颅内压高，可能随时出现脑疝风险。由于出现颅内高压和反复抽搐，结合其既往有急性淋巴细胞白血病病史，考虑疾病复发可能性大，遂立即转至重症监护室。
入院辅助检查
血常规+CRP+SAA：WBC 3.4×109/L↓，NE% 64.70%，LY% 34.00%，HGB 143.0g/L，PLT 169×109/L，CRP 3.10mg/L，SAA＜4.80mg/L，MP抗体阴性。
颅脑CT平扫：左侧顶枕叶不规则异常密度影，建议颅脑MR进一步检查。
【重症监护室】
患儿立即行骨髓及脑脊液形态学、免疫学及分子生物学检查，明确诊断：急性B淋巴细胞白血病（骨髓+中枢复发），辅以影像学辅助检查可见白血病脑左侧颞顶枕叶浸润。PICU暂予甘露醇降颅压、头孢曲松抗感染、阿昔洛韦抗病毒。患儿病情缓和并脱离危险，转至血液肿瘤科治疗。
辅助检查
EBV-DNA（血）： 5.27×102(Copies/ml)
脑脊液细胞学：异常脑脊液细胞学；脑脊液白细胞计数增多，单核细胞与淋巴细胞比例倒置，单核细胞明显增高；可见19%肿瘤细胞。脑脊液免疫分型：脑脊液中可见B系肿瘤细胞。
骨髓细胞形态学检查：考虑急淋复发，原始淋巴细胞24.5%。骨髓免疫分型：骨髓中约29.2%的异常幼稚B淋巴细胞，倾向考虑Common-B-ALL。骨髓全转录组测序：基因突变PTPN11 G503V（1级）、CREBBP P1279_E21splice（2级）。
颅脑CT：左侧顶枕叶异常所见，建议颅脑MR癫痫序列进一步检查。
胸片：双肺纹理增多，请结合临床。
心电图：窦性心律不齐。
颅脑MRI：1、左侧颞顶枕叶异常信号影伴颅骨板障信号异常，结合病史，需考虑白血病脑浸润可能，建议增强扫描。2、双侧上颌窦、蝶窦少许炎症。3、鼻中隔略向右偏。心脏彩超：心内结构大致正常；左室收缩功能正常范围。请结合临床。
腹部彩超：餐后胆囊。睾丸彩超：双侧阴囊、睾丸、腹股沟区未见异常声像。
（左）颅脑CT （右）颅脑MR
【重症监护室】
根据患儿骨髓免疫分型结果提示骨髓中约29.2%的异常幼稚B淋巴细胞，倾向考虑Common-B-ALL（CD19/22阳性）。我院血液肿瘤团队与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心CAR-T组李本尚主任以及汤燕静主任围绕患儿的病情展开讨论，并决定进行CD19-CD22双靶点CAR-T治疗。
2023年6月20日上午6:30为患儿成功采血，当天通过冷链转运至上海儿童医学中心，进入生产CAR-T细胞的过程。
6月28日，CAR-T细胞质与量均达标，于次日冷链运输回到我院。在确定回输前，患儿已完成了回输前环磷酰胺+氟达拉滨的预处理以减轻肿瘤负荷，清除淋巴细胞，以减少CAR-T输注后细胞因子释放综合征（CRS）等并发症，同时可以使CAR-T细胞充分植入与扩增。
6月29日，患儿正式开始CAR-T细胞治疗，静脉回输6.8x106 CAR-T细胞/Kg，鞘注1.2x106 CAR-T细胞/Kg。
CAR-T回输后的第1天（6月30日），患儿开始出现CRS，表现为反复高热，热峰高达40.5℃，伴随着头痛、颈痛及腹痛等一系列症状，同时血IL-6进行性增高（186pg/mL），三系减低（中性粒细胞计数0.04x109/L，血红蛋白74g/L，血小板计数50x109/L）。
CRS持续一周，期间予美罗培南、万古霉素、泊沙康唑及阿昔洛韦抗感染、丙种球蛋白输注治疗，过程中患儿未出现低血压、低氧血症、抽搐发作，无出入量不平衡，综合评为CRS 1级。
回输后两周，患儿复查骨髓、脑脊液以及头颅核磁共振，结果显示骨髓已经完全缓解，肿瘤微小残留病（MRD）转阴，脑脊液的白血病细胞已经被清除，核磁共振显示中枢占位病灶明显缩小。
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技术简介
CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，是一种比较新式的肿瘤免疫疗法。CAR-T疗法是将患者自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，使之能识别并攻击特定的靶细胞，再将改造后的T细胞注射回患者身体，由这些T细胞来消灭靶细胞。
2017年，CAR-T细胞治疗药物tisagenlecleucel成为美国首个获批的治疗儿童及青少年复发和（或）难治性CD19+ALL的基因疗法[1]。CRS是细胞免疫疗法中最常见的毒性事件（经CAR-T细胞治疗后70%患者发生）。美国移植和细胞治疗学会（American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT）共识将CRS定义为任何免疫治疗后导致内源性或输注T细胞和（或）其他免疫效应细胞激活或参与的免疫治疗后的超过敏反应。其症状可能是渐进性的，但发病时必须包括发热，可能包括低血压、毛细血管渗漏、缺氧和终末器官功能障碍[2]。
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总结
此案例系区域医疗中心福建省儿童医院与国家医疗中心上海儿童医学中心携手合作，平移最新CAR-T免疫治疗技术，使福建省复发/难治性B-ALL患儿享受到上海最新的CAR-T免疫治疗。自2021年，福建省儿童医院与上海儿童医学中心的多次紧密合作，致力于建设福建省区域医疗中心更优、更新的医疗平台。后续福建省儿童医院血液肿瘤科仍会继续加强与国家医疗中心协作，以守护福建省血液肿瘤患儿的身心健康。
福建省儿童医院血液肿瘤科王程毅教授：林含医师分享的是一个类平移CART细胞靶向治疗骨髓联合中枢复发急性淋巴细胞白血病病例。
近几年，在国家儿童医学中心-上海交通大学附属上海儿童医学中心全面托管下，福建省儿童医院血液肿瘤中心短短三年从零到有，逐渐成长为为省内唯一一家集手术、化疗、放疗、移植、免疫治疗为一体的儿童专科医疗机构。区域医疗中心合作建设不仅仅是CAR-T细胞免疫技术，血液肿瘤中心还在省内儿童专科医院首次成功应用贝林妥欧单抗，为福建省难治复发性儿童B细胞急淋提供更全面的救治；积极开展血液肿瘤罕见病MDT模式，由血液肿瘤科、内分泌科、放疗科、外科、病理科、核医学科、超声诊断科等各科两地教授共同参与组成一个综合治疗组，完成了多例造血干细胞移植；在已获批的中国抗癌协会-向日葵儿童小儿肿瘤科普教育基地基础上，积极筹备以血液肿瘤中心为主体，营养科、药剂科、护理、社工、心理等相关学科为辅的肿瘤康复MDT团队，为肿瘤患儿的身心健康保驾护航，完美助力区域儿童医学中心“大病不出省”的建设目标的完成。最后，希望我们的工作可以给大家带来启发。
参考文献：
[1] Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia[J]. N Engl J Med, 2014, 371(16):1507-1517.
[2] 傅琤琤,王如菊,吴德沛.嵌合抗原受体T细胞疗法CRS/ICANS反应的ASTCT共识解读[J].中国实验血液学杂志, 2021(006):029.
林含 住院医师
福建省儿童医院住院医师，儿科学硕士研究生。
2021年毕业于福建医科大学并入职福建省儿童医院，2022年于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心进修血液肿瘤专科。
王程毅 副主任医师
医学博士，福建省儿童医院副主任医师、副教授、硕士生导师。
担任福建省海峡医药卫生交流协会儿科学分会副会长，福建省海峡医药卫生交流协会理事，噬血细胞综合征中国专家联盟福建省分中心委员，中国血液病专科联盟儿童血液病联盟福建省区域联盟福建省儿童骨髓衰竭性疾病协作组委员，福建省输血协会肿瘤患者血液管理专业委员会委员，福建省药械化安全监测评价暨应急管理专家委员，中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会青年委员会委员，福建医学会风湿病分会第五届委员会儿童风湿免疫学组委员，福建省医学会儿科学分会第二届委员会青年委员会委员。
主持或参与多个省厅级课题研究；Iranian Journal of Pediatrics、BMC Pediatrics期刊审稿专家。
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