作者简介

孙春艳 教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科副主任

三级教授，主任医师，博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会  常委

中华医学会血液学分会  青年委员

中华医学会血液学分会实验诊断学组  委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组  委员

中国抗癌协会血液病转化委员会  委员

中国华氏巨球蛋白血症工作组  副组长

中国医药教育学会血液学专业委员会  常委

中国医药教育协会骨髓瘤分会  副主委

湖北省医学生物免疫学会转化医学专业委员会  主任委员

武汉市医学会血液病专业委员会青年委员会  主任委员

《中华血液学杂志》 通讯编委

主持国家自然科学基金5项

在国内外权威期刊发表论文110余篇，SCI论文60余篇

分别于2007、2012及2020年获湖北省科技进步一等奖

评估MM的治疗缓解有三个主要目的：确定原发耐药且疾病进展风险较大的患者、根据缓解深度判断患者的预后和比较临床试验不同疗法的疗效。对于MM患者，其治疗后缓解程度越深，存活时间越长。疾病的长期缓解乃至治愈，患者的长期生存是我们追求的最高目标。对此，国际骨髓瘤工作组（IMWG）提出MRD阴性为MM治疗的最高缓解目标。

在2016年IMWG关于缓解和MRD评估的共识标准中，MRD阴性的定义有流式、测序、影像学和持续性4种，每一种都需要确认CR，CR可谓与MRD评估息息相关。不过，二者评估和临床应用都存在一定的局限性。2022年，Paiva B等在《blood》发表综述，对以CR为前提评估MRD提出疑义^【1】。

根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》^【2】，CR被定义为血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞＜5%；在对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除了满足以上 CR 的标准外，还要求血清 FLC 的比值连续 2 次评估均恢复正常。目前，CR在临床预后方面的价值已被诸多临床试验荟萃分析和常规实践的单中心研究所证实，其评估和报告已十分标准化。在CR基础上，血清 FLC 比值正常以及经免疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞者为sCR。不过，在接受最佳治疗获得CR的患者中，FLC与免疫组化检测的敏感性和临床效用尚受到质疑。因而，sCR是否优于CR仍需要大型前瞻性研究的证实^【1】。相较于CR，MRD的评估和敏感性尚未达到评估和报告的标准化。不同检查方法的结果可能不一致，使用流式和二代测序分析骨髓标本都有出现假阴性结果的风险，想要多次分析，又受到侵入性骨髓穿刺频次的限制。近年来，联合骨髓细胞和影像学技术，减少了假阴性结果的风险，使MRD的预后价值增加。

Paiva B等认为，MRD评估的时间点应根据每项临床试验的设计而定，以评估特定治疗方案的疗效，而非在达到CR之后才评估^【1】。在CR与MRD的评估中，有时会出现相互矛盾的结果。有很多研究在CR以外的缓解深度的MM患者中评估了MRD，发现无论采用哪种检测技术，在MRD阴性患者中仍有相当一部分持续检测出M蛋白。持续性M蛋白的检出意味着MM患者并未达到CR，但相关报道发现，上述患者与达到CR的MRD阴性患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）并无统计学差异^【3】。这提示，“MRD阴性”患者是否达到CR似乎影响不大。

在临床上，如果CR率低于“MRD阴性”率，由于不符合MRD中需要达到CR的定义，临床医生可能会将这种“MRD阴性”降级为其他等级的缓解类型，患者将面临强度更高或持续时间更长的治疗。在研究不同强度或持续时间的治疗方案时，可能被误导而得出“更强或更长时间的治疗能使未达到CR的患者获得更好的预后”的结论。在治疗的早期阶段，由于免疫球蛋白的半衰期较长，CR与MRD结果的不一致性可能更高。因此，将CR应用到MRD的定义中，确实存在一定的局限性。

《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》将VGPR定义为，血清蛋白电泳检测不到 M 蛋白，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；或 M 蛋白降低≥90% 且尿 M 蛋白<100 mg/24h；在仅依靠血清FLC作为可测量病变的患者，除了满足以上 VGPR 的标准外，还要求连续 2 次受累和未受累血清FLC之间的差值缩小>90%。

VGPR是MM治疗中的一个重要里程碑阶段，高质量缓解（≥VGPR）通常与更长的生存期相关。对于MM患者，无论是否适合做移植，其目的都是让患者达到持续的高质量缓解（≥VGPR），这是大多数临床试验的重要疗效评估标准，也是衡量移植前后药物治疗方案的标准。

如上文所述，在CR以外的缓解深度的MM患者中评估MRD，仍有相当比例的患者为MRD阴性。因此，Paiva B等建议，正在进行和未来的临床试验中，对于MM患者MRD的评估，至少应考虑到VGPR患者，以增加根据MRD缓解进行患者分层的准确性，以及在治疗组之间、跨临床试验之间的MRD阴性率的可比性^【1】。

我国MM诊治指南推荐，新诊断MM（NDMM）患者，体能状况尚可的患者，经有效的诱导治疗后行ASCT是首选治疗手段，诱导治疗多以蛋白酶抑制剂（PI）+免疫调节剂（IMiDs）+地塞米松的三药联合方案为主。目前，对于适合移植的患者，以卡非佐米为基础（KRd）和以硼替佐米为基础（VRd）的三药方案拥有充分的大型临床研究证据。数据证实，以PI+IMiDs为基础的三药联合方案能够为患者带来更好预后和更长生存。

在IFM2009研究中，NDMM患者接受VRd±ASCT诱导+巩固治疗，之后进行R维持治疗。结果显示，VRd组和VRd+ASCT组的总体≥VGPR率分别达77%和88%，CR率分别为48%和59%，两组中在达到≥VGPR患者中的MRD阴性率分别为65%和79%；两组中位PFS分别为36个月和50个月，4年OS率分别为82%和81%^【4】。

UNITO-MM-01/FORTE研究中，NDMM患者首先接受KRd+ASCT、KRd 12或KCd+ASCT方案的诱导、强化和巩固治疗，之后随机进行KR或R维持治疗。中位随访50.9个月，KRd+ASCT、KRd 12或KCd+ASCT组的≥VGPR率分别达89%、87%和76%、CR率分别达54%、57%和42%、MRD阴性率（多参数流式细胞术）分别达62%、56%和43%、MRD阴性率（二代测序技术）分别达80%、69%和73%，KR或R维持治疗后的≥VGPR率分别为99%和96%、CR率分别为78%和75%、MRD阴性率（多参数流式细胞术）分别达81%和79%、MRD阴性率（二代测序技术）分别达88%和83%；KRd+ASCT、KRd 12或KCd+ASCT组的4年PFS率分别为69%、56%和51%；KRd+ASCT、KRd 12或KCd+ASCT组的4年OS率分别为86%、85%和76%。该研究证实，在NDMM患者中，KRd±ASCT作为NDMM患者的一线治疗，可加深高危NDMM的缓解深度，同时KRd可以克服1个细胞遗传学高危的不良预后^【5】。

来自4项单臂KRd治疗NDMM的1期和2期研究表明，4周期KRd诱导治疗+ASCT的汇总≥VGPR率达93%，ORR为100%，≥CR率为79%，2年PFS率和OS率分别达88%和96%^【6】。

几乎所有的MM患者最终都会复发，MM复发后的治疗选择受多种因素的影响，在药物治疗方面，指南推荐尽可能选用含PI的3~4药联合治疗方案。

ASPIRE研究探讨了KRd方案在RRMM治疗中的疗效及安全性，该研究显示，KRd方案≥VGPR率达69.9%，≥CR率为31.8%；同时，KRd方案有明显的生存期延长优势，PFS达26.1个月，较Rd方案延长了9.5个月，OS达48.3个月，较Rd方案延长了7.9个月^【7】。

EMN011/HOVON114研究中纳入90%来那度胺难治的患者，KPd方案治疗至首次反应时间为2个月，首次复发人群ORR为92%，≥VGPR率为75%，≥CR率为37%，PFS长达26个月，且细胞遗传学高危人群和标危人群PFS无差异^【8】。

参考文献：