特别关注｜非酒精性脂肪性肝炎新药研发近况

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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病，影响着全球至少1/4的成年人。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的进展期，以肝细胞脂滴形成、气球样变性、小叶炎症为病理特征，可向肝纤维化发展，甚至进展为肝硬化。NASH已成为肝硬化和肝细胞癌的重要病因之一，目前，尚无获批用于治疗 NASH 的药物。鉴于 NASH 发病机制的复杂性，如脂毒性、线粒体功能障碍、炎症、胰岛素抵抗和纤维化进展，针对这些病理生理关键环节的药物正处于临床研发阶段，以期改善脂肪积累或阻止纤维化，全球已注册针对NASH诊断和治疗临床试验达1000多项。

近期，复旦大学基础医学院教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授课题组与复旦大学附属中山医院消化科刘韬韬主任医师团队合作对处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的NASH药物进行了总结，着重关注处于Ⅱb期和Ⅲ临床试验药物的作用机制、疗效及安全性，分析已完成或终止Ⅲ期成败的原因，并讨论几种联合用药方案和已取得的初步结果。受邀文章以综述形式于2022年2月21日在Acta Pharmacol Sin发表。

NASH药物主要针对代谢异常、炎症、纤维化3个环节，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。

纠正脂质代谢异常药物包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）抑制剂、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂、过氧化物酶体增殖受体（PPAR）-α/δ激动剂、甲状腺激素β受体（THRβ）激动剂等.

影响糖代谢相关靶点的药物包括PPARα/δ激动剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等。

胆酸类似药物主要为法尼酯 X （FXR）受体激动剂，FGF-19类似物也通过胆酸对FXR起调节作用。

抑制炎症与凋亡相关药物包括凋亡信号调节激酶-1（ASK-1）、趋化因子受体（CCR）2/5、泛-半胱天冬酶（Pan-caspase）抑制剂等。

而半乳糖凝集素-3（Galectin-3）抑制剂、赖氨酰氧化酶样分子-2（LOXL2）抑制剂、成纤维细胞生长因子-21（FGF21）类似物属于抗纤维化制剂。

相关药物临床试验所处的阶段如图1所示。

图1 NASH药物临床试验状态及干预靶标

2021年底已有超过10种NASH治疗药物进入、完成或终止临床Ⅲ期试验（表1），其中完成Ⅲ期试验仅为FXR受体激动剂奥贝胆酸（OCA），但FDA认为该药物治疗收益并没有超过潜在风险，治疗组瘙痒严重（51%），因此不支持加速批准OCA治疗NASH相关肝纤维化。其它3项（Cenicriviroc、Elafibranor、Selonsertib）Ⅲ期临床试验因中期考核未达到终点指标而提前终止。正在进行Ⅲ期临床试验的药物有：甲状腺激素β受体（THRβ）激动剂Resmetirom（刚完成Ⅲ期，肝脂肪量降低等指标效果明显，安全性良好）、过氧化物酶体增殖受体 (PPAR) 亚型激动剂Lanifibranor 、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）抑制剂Aramchol、胰高血糖素样肽-1 (GLP1) 受体激动剂Semaglutide 、抗纤维化半乳糖凝集素-3抑制剂等。期待这些药物临床试验数据的早日公布，并取得满意结果。

表1 处于Ⅲ期临床试验药物干预靶标、状态、期限、受试者人数及入选标准

治疗NASH药物靶点众多，原因之一是致病机理涉及代谢、炎症、胰岛素抵抗及肝纤维化多个环节。基于NASH发病机理的复杂性以及现有药物临床疗效和毒副作用，为了提高疗效和减少副作用，针对不同靶点的联合用药已成为临床研发的新趋势。

据报道伴有肝纤维化（F2~F3期）NASH 患者联合使用FXR激动剂（Cilofexor）和 ACC抑制剂（Firsocostat）加 GLP1激动剂（Semaglutide）为期 16 周。与Semaglutide单药相比，三药组合在转氨酶水平和肝脂肪含量两项指标改善均更为明显。

目前多个不同药物组合的临床试验正在进行，例如 FXR 激动剂 Tropifexor 与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂Licogliflozin联用、二酯酰甘油酰基转移酶-2（DGAT2）抑制剂与ACC抑制剂、Cenicriviroc 与 Tropifexor联用等。大部分联合用药设计将代谢调节与阻止纤维化相结合，除了干预 NASH病理机制的特定分子靶点外，纠正全身代谢异常也纳入整体治疗方案。预计这些临床研究结果不久将公布。

总之，NASH发病的复杂性决定了新药研发的艰巨性；临床终点的病理学特征要求肝穿刺活检为必须判断指标；兼顾代谢性肝病的慢性进程，药物研发更强调治疗效益远大于毒副事件的发生率，以确保长期用药安全性。