2020 SABCS|男性及CNS转移乳腺癌患者可用——CompLEEment-1亚组分析证明Ribociclib具有“普适性”
第43届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2020 SABCS）于2020年12月8日至12日以线上会议形式召开，在这场具有世界范围影响力的乳腺癌盛会上，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂药物无疑吸引了不少专家学者们的目光，这类药物已成为激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的重要治疗手段，而其中的代表药物Ribociclib更是成为全场焦点之一。该药与内分泌治疗药物联用在HR+ HER2-晚期乳腺癌中的研究结果（如MONALEESA-7，CompLEEment-1等）均提示该方案良好的疗效及患者耐受性。
其中，CompLEEment-1是一项IIIb期临床研究，旨在研究Ribociclib联合来曲唑对HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效及安全性。先前结果显示，Ribociclib联合来曲唑对该研究的总体人群具有良好的有效性与安全性。2020ESMO ASIA大会公布的亚洲亚组数据也提示，一线Ribociclib联合来曲唑在亚洲患者中的疗效和安全性与总人群结果保持了一致。近期召开的2020 SABCS会议公布了CompLEEment-1研究的男性亚组分析和中枢神经系统转移（CNS）亚组分析结果。不同亚群患者能真实反应临床治疗所收治的不同患者类型。CompLEEment-1研究在亚组患者中的进一步分析证明了Ribociclib的普适性同样优秀。
本研究旨在评估男性乳腺癌患者接受Ribociclib+来曲唑治疗的疗效与安全性，包括主要研究终点（安全性和耐受性）和次要研究终点：疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）。研究所纳入的HR+/HER2-晚期乳腺癌男性患者既往无内分泌治疗史或距离上一次内分泌治疗结束已经过12个月，未接受过一线以上化疗，ECOG PS评分不大于2分。研究的数据截止日期为2019年11月8日。
在数据截止日期，男性亚组分析共纳入39名患者，该群体使用Ribociclib的中位时间为19.2个月。有97.4%的患者报告了不良反应数据。在全部和≥3级不良反应中，中性粒细胞减少是最常见的不良反应。未发生治疗相关的致死性不良事件。有7名患者（17.9%）因为不良反应减少用药剂量；有18名患者（46.2%）停止使用该方案治疗，其中4名患者是因为不良反应。与总人群相比，男性患者经历的与治疗相关的不良事件和严重不良事件更少。
表1 不良事件汇总
男性亚群的客观缓解率与临床获益率与总体人群一致，详见图1。
图1 男性客观缓解率与临床获益率与总体对比（CBR,临床获益率；CR,完全缓解；ORR，客观缓解率；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定）
在男性患者亚组中，Ribociclib联合来曲唑使用是安全可行的，只有极少数患者因不良事件停止治疗，这一点与先前的III期试验一致。研究结果也是支持在临床实践中对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用Ribociclib+来曲唑治疗的有力证据。
CompLEEment-1中枢神经系统转移亚组分析：HR+/HER2-晚期乳腺癌CNS转移患者接受Ribociclib+来曲唑治疗的安全性研究（摘要号：PS14-07）
旨在评估CompLEEment-1研究中，Ribociclib+来曲唑治疗HR+/HER2-且发生CNS转移的乳腺癌患者的安全性、耐受性和疗效。该IIIb期研究中的HR+/HER2-乳腺癌患者在接受Ribociclib+来曲唑治疗前，既往接受了≤1线的化疗，且未接受过内分泌治疗。数据截止日期为2019年11月8日。
在数据截止日期，CNS转移患者亚组分析共纳入51名患者，平均年龄56岁，其中58.8%患者已绝经。96.1%的患者ECOG PS＜2。接受Ribociclib的中位治疗时间为16.8个月。
96.1%的患者出现不良反应，其中，中性粒细胞减少是最常见的不良反应。1例患者因脓毒血症死亡。有19名患者（37.3%）减少用药剂量，其中，12例是因为不良反应；有32名患者（62.7%）停止使用该方案治疗，其中6名患者是因为不良反应。与总人群相比，CNS转移患者经历的不良事件与总体人群类似，严重不良事件发生较少。
表2 不良事件汇总
目前，mTTP尚不可评估；35名有可测量病灶和CNS转移的患者接受了ORR和CBR评估。CNS转移亚组患者的客观缓解率与临床获益率与总体人群一致，详见图2。
图2 男性客观缓解率与临床获益率与总体对比（CBR,临床获益率；CR,完全缓解；ORR，客观缓解率；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定）
在常被其他研究排除在外的CNS转移患者亚组中，Ribociclib联合来曲唑使用是安全可行的，严重的不良事件发生率并不高，且只有4名患者（7.8%）因治疗相关不良事件停止治疗，这一点与先前的III期试验一致。研究结果也是支持在临床实践中对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用Ribociclib+来曲唑治疗的有力证据。
王海波 教授
青岛大学附属医院 乳腺病诊疗中心主任
博士生导师
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会 常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会 副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会 常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会 常务委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会 副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会 主任委员
细胞周期相关药物作为肿瘤治疗领域的常青树，每一次的进步都能引来学术界巨大的关注，今年3月，国际顶刊《柳叶刀》发表的题为《CDK 4/6抑制剂治疗乳腺癌的最新综述：过去、现在和未来》一文中，详细对比汇总了已有的临床数据，明确指出三种不同的CDK4/6制剂Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib分别与内分泌疗法联合使用，可显著改善无进展生存期数月，且Ribociclib和Abemaciclib还能延长总体生存率。从早期的非特异性细胞周期药物到现在的CDK4/6抑制剂，都是攻克癌症征途上的重要里程碑。Ribociclib是一种口服选择性CDK4/6抑制剂，已批准与内分泌疗法联合使用。就乳腺肿瘤领域来说，HR+、HER2-乳腺癌患者治疗离不开内分泌治疗，但由于肿瘤的异质性等原因，部分晚期乳腺癌患者很快会出现耐药，而CDK4/6抑制剂有效克服和延缓内分泌治疗耐药解决了这一“痛点”，并被列入HR+/HER2-进展期乳腺癌的首选推荐。
但是千篇一律的方案不适合这个精准医疗的时代，男性乳腺癌发病率比女性低100倍，美国在2020年内约有520名男性患者死于乳腺癌，然而男性患者很少被纳入乳腺癌临床试验中，缺乏针对该人群的治疗指南，通常只能依赖以往女性患者的数据进行诊疗，常规治疗方案急需针对男性患者的实验数据支撑。
除此之外，乳腺癌的一个特点是会发生CNS转移，多达30％的乳腺癌患者会发生脑转移；而CNS的转移往往会出现神经功能受损的症状并提示着不良的预后。大多数研究会因要求需要纳入患者呈现相对健康的状态而将CNS转移患者排除在外，这也可能导致CNS转移患者的治疗较少有适合的临床指南及实践经验。
CompLEEment-1研究的不同亚组分析很好地填补了这一空白，它研究了Ribociclib联合来曲唑在各组患者中的安全性和有效性，研究群体极具代表性，并证明了Ribociclib联合来曲唑对男性以及CNS转移等不同亚群的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者是安全有效的。期待未来这项研究的成果与Ribociclib等药物能造福更多肿瘤患者（仅供医疗卫生专业人士参考，请勿分发）。