【2020ESMO】陆舜教授：非鳞NSCLC一线治疗新选择——替雷利珠单抗关键III期临床研究结果速递

中国人群非鳞NSCLC免疫联合化疗一线治疗再添新证：
RATIONALE 304研究取得成功

继RATIONALE 307研究在一线肺鳞癌领域取得成功后，RATIONALE 304研究在一线非鳞NSCLC领域也再添新证，再次取得令人振奋的研究结果。至此，替雷利珠单抗成为首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的抗PD-1抗体。

RATIONALE 304研究是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的关键III期临床研究，同时包括了IIIB及IV期的非鳞NSCLC患者，扩大了可受益人群。替雷利珠单抗联合治疗组与化疗组2：1比例随机分组，以及单纯化疗组可交叉接受替雷利珠单抗治疗的设计最大程度地保证了患者的获益。

截至2020年1月23日，共334名非鳞NSCLC患者以2：1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（A组，n=223）及化疗组（B组，n=111）接受治疗，中位随访时间9.8个月（95%CI:9.23,10.38），在晚期非鳞NSCLC患者中，相比单纯化疗，联合替雷利珠单抗治疗，可显著改善PFS（IRC评估：P=0.0044;HR=0.645 [95% CI: 0.462, 0.902]; 中位PFS:9.7 月vs 7.6月），并且具有更高的ORR和更长的DoR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95%CI: 50.6, 64.0），中位DoR达8.5个月（95%CI: 6.80, 10.58）。替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未显著增加毒性，没有发现新的安全性信号。

RATIONALE 304研究的成功并不是偶然。替雷利珠单抗与PD1更大的结合表面、更高的亲和力，以及Fc段改造后ADCP效应的消除，确立了替雷利珠单抗的药理学优势基础。而其后的I期临床试验RATIONALE 001/102进一步在国内外人群中反复确认了药物的疗效与安全性，随后，在II期临床研究RATIONALE 206研究中，再次确证了在非鳞NSCLC人群中的有效性与安全性（ORR43.5%，DCR:93.8%，mPFS:9.0个月），在坚实的循证医学基础上，替雷利珠单抗RATIONALE系列研究稳扎稳打，在关键III期研究RATIONALE 304研究中再次取得佳绩，我们可以期待在随后公布的研究海报中更详细的研究结果，相信在真实世界中，随着可及人群的不断扩大，替雷利珠单抗将反复映证其优秀的治疗效果，为更多的NSCLC患者带来新的选择与希望。

非鳞癌治疗策略回顾与思考

免疫治疗已开启了晚期非鳞NSCLC治疗的新时代，已有免疫单药治疗和免疫联合治疗等多种可供选择的治疗策略，以免疫治疗为基石的新治疗策略也在不断探索当中。这些治疗策略各有特色，在临床治疗的决策中需依据PD-L1表达水平，患者情况权衡利弊、个体化治疗。需要注意，由于各临床研究的纳入人群、基线不完全相同，横向比较需谨慎。特别是与免疫治疗预后密切相关的PD-L1表达水平，各研究PD-L1表达水平人群分布比例存在差异，其中RATIONALE304研究中的PD-L1人群表达分布与真实世界水平接近。

单药治疗策略：目前已有KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、IMpower 110三个研究达到其主要研究终点，免疫单药治疗在PD-L1≥50%人群中获益更大，但也存在早期曲线的交叉，提示可能存在早期的进展或死亡、免疫治疗获益人群少（真实世界研究中，PD-L1高表达人群仅占总体人群22%左右）等问题。

免疫联合化疗策略：目前已有包括KEYNOTE-189、IMpower 130、RATIONALE 304、ORIENT-11、CAMEL在内的5个研究达到其主要研究终点，随着证据的累积，免疫联合化疗已成为免疫治疗策略的焦点之一，免疫联合化疗的治疗策略在高表达及低表达人群中均有获益趋势，PFS显著延长，ORR显著提升，部分患者甚至能实现CR，且较单纯化疗没有显著增加毒性。