栏目介绍

北京大学人民医院急诊科经典学术活动《周三查房》，自2020年11月起入驻中国医学论坛报·壹生急诊重症学院，每周一、三、五定时更新，经典病例结合急诊科核心知识点讲解，全部免费开放，供临床同道交流学习。更多内容，请安装壹生App，关注“急诊重症”频道。

本期课程信息

讲题：血债血“换”——重症TTP两例

讲者：张婧瑶 医生（北京大学人民医院急诊科）

讨论专家：朱继红教授，吴春波教授，黄岱坤教授等

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知识点总结

病例特点

中年男性，外院转诊，既往体健；

乏力起病，进展出现意识障碍及神经系统异常；并休克、多脏器功能衰竭；

化验提示血栓性微血管溶血（血红蛋白、血小板减低、Coombs试验阴性），血涂片破碎红细胞升高≥5%。LDH及间接胆红素升高，ADAMTS13活性＜10%；头颅CT未见明显异常；

入院前后治疗

病例1外院予半量血浆置换及免疫抑制治疗（甲强龙100mg+CTX0.2 qd）

病例2无特殊治疗

入院后两例均予血浆+白蛋白置换方案、免疫抑制治疗（甲强龙1g qd），丙球、成分输血、抗感染、补液支持等治疗

治疗后监测指标（无明显改善）

病例1

病例2

转归

不良结局

知识点拓展：血栓性血小板减少性紫癜  (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)

定义及流行病学：

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)是一种血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF)裂解酶ADAMTS13活性重度降低引起的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)。其特征为小血管内产生富血小板血栓，引起血小板减少、微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)，有时还会引起器官损伤。TTP是一种医疗急症，如果不立即开始适当治疗，通常可致命。

TTP可为获得性或遗传性，获得性TTP由一种自身抗体抑制因子引起，遗传性TTP由ADAMTS13遗传突变引起。

成人中获得性TTP的年发病率约为3例/100万。获得性TTP的中位诊断年龄为41岁，年龄范围较广(9-78岁)。儿童中极其罕见获得性TTP。根据我们的估计，18岁以下儿童中获得性TTP的年发病率约为1/1,000万(即大约为成人发病率的1/30)。在儿童中，必须考虑疾病为遗传性TTP而非获得性TTP的可能性。在成人中，获得性TTP大约是遗传性TTP的30倍。

临床表现：

首发症状可能包括乏力、呼吸困难、瘀点或其他出血症状。然而，值得注意的是，并非所有TTP患者的病情都很危重。他们可能自己走到临床医生的办公室，主诉无力和头晕、腹痛、易发瘀斑或恶心和呕吐等轻微不适。

MAHA、血小板减少、发热、急性肾衰竭以及严重神经系统表现全部出现(即“五联征”)的情况也很罕见(<5%)。

TTP患者中的受累器官常为中枢神经系统和/或胃肠系统。肾活检可见肾脏受累，但急性肾损伤并不常见。其他器官(如心脏、胰腺)也可能受累。罕见肺部受累。

实验室及影像学检查

中位血小板计数–10,000/μL；

中位血细胞比容–21%(相当于血红蛋白7g/dL左右)；

胃肠道症状– (69%)

无力– (63%)

出血或紫癜– (54%)

严重神经系统表现(如昏迷、脑卒中、癫痫发作、短暂性局灶性异常)– (41%)

轻微神经系统表现(如头痛、意识模糊)，33%的患者没有神经系统症状，仅10%的患者出现发热伴寒战。

可能出现血清肌钙蛋白升高，这可能是早期死亡的预兆。

头颅MR可协助脑病诊断。

TTP诊断评分——PLASMIC评分

血小板计数小于30,000/μL

溶血(定义为网织红细胞计数>2.5%、结合珠蛋白无法测得或间接胆红素>2mg/dL)

无活动性癌症

无实体器官移植或干细胞移植

平均红细胞容积(mean corpuscular volume, MCV)小于90fL

国际标准化比值(international normalized ratio, INR)小于1.5

肌酐小于2.0mg/dL

0-4分–TTP的概率低。5分–TTP的概率中等。6-7分–TTP的概率高。

难治性TTP：难治TTP指PEX和免疫抑制治疗效果不好的TTP。

1）PEX和糖皮质激素治疗4日后血小板计数未翻倍。

2）治疗4日无效并不表明疾病对利妥昔单抗抵抗，从作用机制来看，该抗体需要更长时间才会起效。

3）以PEX期间发生新的神经系统异常(不是由其他原因所致，如出血或感染)为特征的TTP。

4）PEX治疗期间或停用后30日内，症状或实验室指标恶化的TTP 

治疗方案及监测：

一线治疗：

• 血浆置换、糖皮质激素、利妥昔单抗、卡普塞珠单抗。

• 强调早期应用血浆置换、激素及利妥昔单抗进行治疗；

对所有患者采用PEX是因为：如果不治疗，TTP通常会继续进展，病程中常见神经功能恶化、心肌缺血、不可逆性肾衰竭和死亡。

血浆置换：每次血浆置换的推荐用量是估算的血浆量(约40mL/kg)。直至症状及监测指标好转或可除外TTP诊断

激素：甲泼尼龙1g/d 连续3日，若病情好转可逐渐减量激素，序贯口服泼尼松1mg/kg

利妥昔单抗：375mg/m2 连续4周，每周1次

卡普塞珠单抗：建议神经系统症状著、肌钙蛋白升高、脑病证据初始治疗加用

能与VWF结合并阻断VWF与血小板糖蛋白(glycoprotein, GP)Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ的相互作用。现认为超大VWF多聚体与血小板的结合是获得性TTP患者小血管微血栓形成的原因，caplacizumab通过阻断VWF-血小板的相互作用减少这些微血栓的形成。

其他治疗：出血、血栓、感染事件预防，支持治疗

二线治疗：

环磷酰胺 —烷化剂，是可用的最强效免疫抑制治疗之一，

硼替佐米 — 是26S蛋白酶体(其可使不当折叠的蛋白降解)的抑制剂，引起淋巴细胞的凋亡。硼替佐米用于治疗浆细胞病和其他淋巴恶性肿瘤。

环孢素 —抑制T淋巴细胞功能的免疫抑制剂

吗替麦考酚酯 — 预防器官移植排斥反应、用于治疗某些自身免疫性疾病，以及用作HCT后GVHD的预防或治疗。

N-乙酰半胱氨酸 — NAC是一种含巯基化合物，其在氧清除、内皮细胞松弛、谷胱甘肽再循环及减少二硫键介导的蛋白多聚化中有潜在作用

脾切除术 — 在使用PEX有效治疗时代之前，脾切除术曾用于治疗TTP。数项病历记录报道了成功使用脾切除术治疗。现很少用。

监测指标：

血小板计数有反应时，我们停用PEX；血小板计数反应是指血小板计数≥150,000/μL

至少2日，或者达到一个在正常范围或高于正常范围的稳定平台并持续3日。每日监测

患者的血小板计数，并在停止血浆置换后每周检测ADAMTS13活性。ADAMTS13活性

恢复到20%-30%以上，则可以逐渐减停糖皮质激素和停用caplacizumab。一周1次的利妥昔单抗需连续用满4周。

若血小板计数在治疗的最初数日内没有上升，可能的原因包括难治性疾病、主要诊断是其他疾病或发生并发症(如导管相关脓毒症)。很多时候需要改变治疗方案，即增加治疗强度，或发现其他情况是导致微血管病性溶血性贫血(MAHA)和血小板减少的初始因素并予以相应治疗[如，另一种原发性血栓性微血管病(TMA)、感染、恶性肿瘤]，或处理初始治疗过程中发生的其他情况(如，中心静脉导管感染)。

经验与教训：

1）尽快诊断及展开PEX等治疗对TTP病人尤为关键，建议在ADAMTS13结果回报前进行评分并建议中高风险患者按照TTP处理。

2）建议患者尽可能就地诊治，一线治疗血浆置换+免疫抑制（激素、利妥昔单抗，意识障碍可联用卡普塞珠单抗）。

3）尽可能保持血浆充足，白蛋白替代方案不能补充血浆中非白蛋白成分，效果不明确。

4）监测血小板、血常规、LDH及症状体征变化，重症患者需个体化治疗。