在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗领域，对特定驱动基因变异的深入理解是药物研发及治疗策略制定的基石。人表皮生长因子受体2（HER2）突变作为其中一个极具挑战性的亚型，其治疗策略的演进深刻反映了从广谱抑制到高选择性靶向的精准化趋势。传统泛-ERBB抑制剂因其无法区分HER2与同家族的野生型表皮生长因子受体（EGFR），导致在抑制肿瘤的同时可引发剂量限制性毒性，这一固有的机制缺陷成为该领域长期的治疗瓶颈之一。

新型HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）宗艾替尼通过精巧的分子设计，实现了对HER2的高选择性共价结合，在抑制HER2信号通路的同时，保留了EGFR野生型信号通路。其关键性临床研究Beamion LUNG-1的最新成果，已为这一独特机制的临床转化提供了坚实的循证依据，并荣登《新英格兰医学杂志》（NEJM）等顶级学术期刊，预示着HER2突变NSCLC的治疗即将迎来创新作用机制驱动下的新纪元。

在NSCLC中，HER2基因变异主要包括基因突变、基因扩增和蛋白过表达²，且这三者间的重叠率较低¹。其中，HER2基因突变最具挑战性，大多数发生在胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）或胞外配体结合域（ECD），尤以TKD的20号外显子插入突变A775_G776insYVMA最为常见，约占所有HER2突变的83%³。这类突变导致HER2受体持续活化，驱动肿瘤细胞的异常增殖和发展。以往的泛-ERBB抑制剂，虽能一定程度上抑制HER2，但因其同时作用于野生型EGFR，常引发剂量限制性毒性，如严重的腹泻和皮疹⁴，限制了其在HER2突变肿瘤中达到最佳治疗浓度，从而影响最终的临床治疗疗效。

在临床前体外模型中，宗艾替尼已展现出强大的抗肿瘤活性。它能够高效抑制多种HER2依赖的人类肿瘤细胞系的增殖，包括表达NRG1融合蛋白、HER2^YVMA及其他突变体，以及高表达野生型HER2的细胞系。在携带HER2突变体驱动的患者来源异种移植（PDX）模型中， 宗艾替尼同样展示出显著的肿瘤生长抑制和肿瘤退缩效应⁴。更为重要的是，在与包括EGFR-TKI和泛HER-TKIs的70余种TKIs的对比中，宗艾替尼同样显示了对于HER2^YVMA的高选择性，并保留了EGFR野生型的活性⁴。这种精准的分子选择性使得宗艾替尼能够在精准抑制HER2异常信号的同时，最大程度上规避了因抑制野生型EGFR而导致的常见不良反应，这一机制优势为宗艾替尼在临床研究中所体现的“疗效与安全性兼顾”的特性体现奠定了坚实基础。

在安全性方面，宗艾替尼在所有治疗队列中均表现出可控且良好的耐受性。在队列1中，≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为17%，因不良事件导致的治疗中断率（3%）和剂量调整率（7%）均处于较低水平 ；得益于其高选择性，EGFR相关的腹泻和皮疹多为1-2级，易于临床管理。在队列3中，≥3级的TRAE发生率为25%。最值得关注的是，在所有已报告数据的队列中，均未发生药物相关的间质性肺疾病，凸显了宗艾替尼在安全性方面的独特优势⁶。

宗艾替尼作为口服、新型高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，其分子机制设计代表了精准医疗在NSCLC靶向治疗领域的重大突破。其通过高选择性抑制HER2、同时保留EGFR野生型信号通路的独特作用机制，在“强效”与“安全”之间实现了理想的平衡。随着美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）“突破性治疗”认定的获得、CSCO指南的纳入以及NEJM等顶级学术平台的认可，宗艾替尼在革新HER2突变NSCLC治疗格局的征程中持续前进。正在开展的Ⅲ期Beamion LUNG-2研究将进一步探索其在一线治疗中的应用潜力，有望为HER2突变NSCLC患者带来更加光明的治疗前景。

在精准医学的时代背景下，宗艾替尼的成功不仅代表了HER2突变NSCLC治疗的重大进步，更为分子靶向治疗的发展提供了重要启示：通过深入理解肿瘤分子机制，精准设计药物分子结构，可以实现疗效与安全性平衡，最终让患者真正受益于科学进步的成果。

参考文献：

1. Zeng J, Ma W, Young RB, Li T. Targeting HER2 genomic alterations in non-small cell lung cancer. Journal of the National Cancer Center 2021;1(2):58-73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jncc.2021.04.001.

2. Ferrari G, Del Rio B, Novello S, Passiglia F. HER2-Altered Non-Small Cell Lung Cancer: A Journey from Current Approaches to Emerging Strategies. Cancers (Basel) 2024;16(11) (In eng). DOI: 10.3390/cancers16112018.

3. Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, Planchard D. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open 2021;6(5):100260. (In eng). DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100260.

4. Wilding B, Woelflingseder L, Baum A, et al. Zongertinib (BI 1810631), an Irreversible HER2 TKI, Spares EGFR Signaling and Improves Therapeutic Response in Preclinical Models and Patients with HER2-Driven Cancers. Cancer Discov 2025;15(1):119-138. (In eng). DOI: 10.1158/2159-8290.Cd-24-0306.