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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 汤晗 应云清
脑动静脉畸形（bAVM）是一种中枢神经系统先天性血管发育不良性疾病，是儿童和青年人脑出血的重要原因之一，其中95%为无明确家族史的散发性bAVM。近年来，在超过60%的bAVM患者组织样本中可检测到体细胞激活原癌基因KRAS突变，进一步研究表明内皮细胞KRASG12V突变与异常血管生成相关，且在小鼠中足以诱导bAVM病变和自发性脑出血。因此，脑内皮细胞特异性表达KRASG12V突变的小鼠（KRASbAVM mouse）可作为bAVM模型。同时，在小鼠和人类bAVM组织中，研究者已观察到巨噬细胞在血管壁的粘附聚集和血管平滑肌细胞的丢失，但其导致bAVM破裂出血的具体作用机制尚不清楚。
来自德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Hyejin Park博士课题组提出“激活的巨噬细胞通过诱导血管平滑肌细胞凋亡，从而导致bAVM破裂出血”的假设，并在bAVM小鼠模型中（KRASbAVM小鼠）展开研究，并于2024年2月9日ISC大会上公布了研究结果。
研究方法
注射携带KRASG12V突变的脑内皮细胞特异性AAV-BR1病毒诱导bAVM小鼠模型（KRASbAVM mouse）。通过内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞及凋亡标志物免疫荧光染色检测共定位情况。通过MRI/MRA检测小鼠病灶区域，病灶区单细胞RNA测序检测差异表达分子，并通过免疫荧光进一步验证。
研究结果
内皮细胞（Endothelial cell，EC）标志物CD31、血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell，VSMC）标志物αSMA、巨噬细胞标志物Iba-1的免疫荧光染色结果表明，bAVM病变区域巨噬细胞聚集并直接粘附于血管平滑肌细胞。
bAVM病灶区域中，凋亡标志物A.caspase3（激活的caspase3）在VSMC中表达，且与巨噬细胞存在共定位，提示激活的巨噬细胞可诱导并吞噬凋亡的VSMC。
通过MRI/MRA明确小鼠bAVM病灶区域，病灶区单细胞RNA测序结果表明，非转移性黑色素瘤糖蛋白b（GPNMB）在病灶区免疫细胞亚群中高表达。该蛋白在既往研究中被认为在炎症状态巨噬细胞中表达增加，且在人类破裂性bAVM中表达升高。免疫荧光进一步验证了破裂病灶区存在GPNMB阳性巨噬细胞， GPNMB阳性区域面积在破裂的bAVM病灶中显著大于未破裂bAVM病灶区，提示GPNMB表达与bAVM破裂相关。
此外，单细胞测序结果还显示骨桥蛋白（SPP1）高表达。SPP1可由巨噬细胞分泌，并与VSMC表达的CD44及整合素结合，促进巨噬细胞吞噬活性。与GPNMB类似，免疫荧光表明破裂病灶区存在SPP1阳性巨噬细胞，且SPP1阳性面积显著大于未破裂病灶区，提示SPP1表达也与bAVM破裂相关。
研究结论
KRASbAVM小鼠病灶区激活的巨噬细胞与凋亡的血管平滑肌细胞共定位，其中破裂出血的bAVM病灶区巨噬细胞相比未破裂区高表达GPNMB和SPP1。
研究点评
本研究探索了巨噬细胞参与KRAS突变型bAVM破裂出血的机制，为该疾病提供了潜在预防和治疗靶点。但巨噬细胞如何诱导VSMC凋亡，GPNMB和SPP1在bAVM破裂出血中的作用和机制还有待进一步探究。此外，抑制巨噬细胞激活是否可减少KRAS突变型bAVM破裂出血？非KRAS突变的bAVM中是否也存在巨噬细胞诱导VSMC凋亡？其机制与KRAS突变型有何异同？这些问题还值得进一步研究，以推动bAVM靶向治疗的发展。
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