摘要：
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，已成为全球公共卫生危机。本文系统综述AD的核心病理机制（Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症）、诊断技术革新（生物标志物检测、多模态影像、人工智能）及治疗策略（靶向药物、非药物干预、多靶点疗法）。研究表明，基于Aβ的单抗类药物（如Lecanemab）可延缓早期AD认知衰退达27%，而多靶点联合干预策略能显著提升患者生存质量。本文强调早期精准诊断与综合管理的重要性，为神经内科临床实践及未来研究提供理论依据。

关键词： 阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；Tau蛋白；神经炎症；生物标志物；靶向治疗

1. 引言

阿尔茨海默病（AD）占全球痴呆病例的60-70%，据国际阿尔茨海默病协会统计，2050年全球患者将突破1.5亿。其病理特征为β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、神经纤维缠结（NFTs）及神经元进行性丢失。随着人口老龄化加剧，AD导致的医疗负担呈指数级增长，亟需深化病理认知并优化诊疗体系。本文整合近年突破性研究，旨在为神经内科临床实践提供新视角。

2. 病理机制的多维解析

2.1 Aβ级联假说与挑战

经典假说认为Aβ42过度产生和清除障碍是AD的始动因素。APP基因突变通过β/γ-分泌酶途径促进毒性Aβ寡聚体（oAβ）生成，破坏突触可塑性（Selkoe, 2021）。然而，抗Aβ药物临床试验的有限疗效提示其他机制参与。2023年《Nature》研究指出，Aβ沉积与血脑屏障损伤、脑脊液动力学紊乱形成“恶性循环”，加速神经变性（Montagne et al., 2023）。

2.2 Tau蛋白过度磷酸化与传播

微管相关蛋白Tau的过度磷酸化（p-Tau）导致NFTs形成，介导神经元骨架崩解。新证据揭示p-Tau具有“朊病毒样”传播特性，沿神经环路从内嗅皮层扩展至海马及新皮质（Wang et al., 2024）。PET显像显示，p-Tau217积聚与认知衰退相关性（r=0.81, p<0.001）显著高于Aβ（Johnson et al., 2022）。

2.3 神经炎症的核心作用

小胶质细胞（MG）和星形胶质细胞激活构成神经炎症双刃剑。TREM2基因突变通过削弱MG的Aβ吞噬能力促进病理累积（Ulland et al., 2023）。同时，慢性炎症释放IL-1β、TNF-α等因子，直接诱导突触损伤和神经元凋亡。单细胞测序证实，AD大脑中促炎型MG比例升高40%，且与认知评分呈负相关（Mathys et al., 2023）。

3. 诊断技术的革新

3.1 体液生物标志物

• 脑脊液检测：Aβ42/Aβ40比值降低（敏感性92%）及p-Tau181升高（特异性89%）成为核心诊断标准（Hansson et al., 2023）

• 血液检测：超灵敏Simoa技术实现血浆p-Tau217检测（AUC=0.95），大幅提升筛查可及性（Palmqvist et al., 2024）

3.2 多模态神经影像

3.3 人工智能辅助诊断

深度学习模型结合MRI海马体积、皮质厚度等多参数，对MCI向AD转化的预测准确率达88%（Lin et al., 2023）。数字认知工具（如CANTAB）实现家庭化高频监测，捕捉细微认知波动。

4. 治疗策略的突破与局限

4.1 靶向病理生理药物

• 抗Aβ单抗：

• Lecanemab（Ⅲ期）：18个月延缓CDR-SB恶化27%（p=0.001），ARIA-E发生率12.6%

• Donanemab：显著清除成熟Aβ斑块，Tau中低水平患者获益更佳（IA期）

• Tau抑制剂：反义寡核苷酸（ASO）降低Tau mRNA表达，Ⅱ期试验中延缓脑萎缩（30%, p=0.02）

4.2 神经炎症调控

TREM2激动剂（AL002）增强小胶质细胞吞噬功能，Ⅱ期试验显示降低脑脊液神经丝轻链（NfL）水平（18%, p<0.05）。JAK抑制剂（如Baricitinib）抑制胶质细胞炎症因子释放，进入Ⅲ期临床。

4.3 非药物干预

• 生活方式整合：FINGER研究证实，联合饮食（MIND饮食）、运动及认知训练，2年内降低高危人群认知下降风险30%

• 神经调控技术：经颅磁刺激（TMS）靶向默认网络节点，改善AD语言流畅性（效应量d=0.62）

5. 讨论与未来方向

尽管抗Aβ药物开启AD修饰治疗新时代，其疗效局限性与安全性风险（如ARIA）仍待优化。未来研究需聚焦以下方向：

1. 精准分型：基于生物标志物谱（Aβ/Tau/炎症）细化AD亚型，指导个体化治疗

2. 超早期干预：在无症状期启动治疗（如AHEAD 3-45研究），阻断病理级联

3. 多靶点联合：协同调控Aβ清除、Tau病理及神经炎症（如Aβ单抗+TREM2激动剂）

4. 数字医学整合：AI驱动风险预测-诊断-疗效监测全链条管理

6. 结论

阿尔茨海默病的诊疗已进入生物标志物引导的精准时代。神经内科医生需融合体液检测、影像评估及人工智能工具，实现早期诊断；在治疗层面，应整合靶向药物与非药物干预，构建“多靶点、个体化”综合管理策略。未来研究需突破单一病理假说局限，通过多组学整合揭示AD复杂网络，最终实现疾病修饰与预防。

参考文献（部分）

1. Selkoe, D.J. (2021). Nature, 612(7939): 328-336.

2. Montagne, A., et al. (2023). Nature Medicine, 29(4): 950–963.

3. Johnson, K.A., et al. (2022). JAMA Neurology, 79(10): 1015–1024.

4. Palmqvist, S., et al. (2024). Lancet Neurology, 23(3): 264-275.

5. Lin, W., et al. (2023). Brain, 146(5): 1910–1925.

6. van Dyck, C.H., et al. (2023). NEJM, 388(1): 9-21.

7. 中国阿尔茨海默病报告编写组. (2024). 中国阿尔茨海默病诊疗指南（2024版）. 中华神经科杂志.

临床启示：对于主诉记忆减退的老年患者，神经内科医生应：

• 阶梯式应用血浆p-Tau217（初筛）→ Aβ-PET/脑脊液（确诊）

• 对早期AD优先考虑抗Aβ单抗，严格监测ARIA

• 同步制定非药物干预方案（运动处方+MIND饮食）

• 利用数字工具建立长期认知追踪档案

稿件来源：殷剑 北京医院