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Gastroenterology | 复旦大学虞先濬/施思研究发现胰腺癌中IGF2BP2通过鞘磷脂代谢驱动免疫逃逸

2025-09-11作者：CMT琳资讯

非原创

免疫疗法在癌症治疗方面显示出有希望的结果，然而，它对胰腺导管腺癌（PDAC）基本上仍然无效。N6-甲基腺苷（m6A）以其在癌症生物学中的关键作用而闻名，但关于免疫逃逸尚未完全了解。

2025年8月21日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬、施思共同通讯在《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志上在线发表题为“Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic CancerDrives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism”的研究论文。本研究旨在阐明m6A修饰与PDAC免疫逃逸的关联和机制，并提出临床干预策略。

研究开发了一个由122例患者组成的多模式PDAC队列，整合转录组学分析、成像质谱细胞术和m6A定量，以识别与免疫抑制肿瘤微环境（TME）和临床结果相关的m6A调节因子。研究结果在6个独立的PDAC队列中进行了验证。通过甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）、RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）及RNA下拉实验证实IGF2BP2与靶基因的结合；利用单细胞RNA测序、流式细胞术及多重免疫组化技术解析TME特征。在PDAC类器官、患者来源组织片段及人源化小鼠模型中测试靶向干预策略。

综合分析确定，m6A阅读器蛋白IGF2BP2是与PDAC预后不良相关的关键因素，与效应细胞浸润减少和纤维化TME有关。PDAC中的高基质刚度稳定了IGF2BP2，随后通过SGMS2上调促进了鞘磷脂的合成。该途径促进PD-L1在膜脂筏上的定位，增强免疫逃逸。PDAC的弹性成像特性能够对过表达的IGF2BP2/SGMS2患者进行无创筛查。破坏鞘磷脂合成可提高人源化小鼠的抗肿瘤免疫力并抑制PDAC生长，凸显了PDAC的免疫治疗机会。这些发现强调了外在基质刚度和内在IGF2BP2调节鞘磷脂合成之间的关键相互作用，确定了PDAC免疫治疗策略的有前途的靶点。

免疫疗法在多种癌症治疗中已展现出良好疗效；然而，胰腺导管腺癌（PDAC）对免疫疗法仍普遍存在抵抗性，仅在不足1%的高度微卫星不稳定患者中可能起效。因此，破译微卫星稳定的PDAC中免疫逃避的分子基础对于改善患者结果至关重要。PDAC对免疫疗法的难治性受到细胞内在分子变化和外部肿瘤微环境（TME）改变的复杂控制。

N6-甲基腺苷（m6A）是20世纪70年代发现的一种普遍存在的RNA修饰，并且越来越多地被认为是驱动肿瘤进展的关键内在因素。研究表明，m6A修饰的动态变化及其下游效应可调控肿瘤发生发展；值得关注的是，Han等人首次报道m6A阅读器蛋白YTHDF1在肿瘤抗原呈递与CD8⁺T细胞活化中的作用，提示m6A修饰与抗肿瘤免疫存在潜在关联。后续部分研究通过生物信息学分析，揭示了m6A调控因子与肿瘤微环境之间的广泛相关性；近期研究进一步发现，m6A修饰可能与免疫检查点（ICP）抑制剂的疗效相关。尽管如此，肿瘤细胞中m6A信号通路调控免疫逃避的具体机制（尤其是在PDAC中的作用）仍有待阐明。

从外在环境来看，PDAC的促结缔组织增生性微环境加剧了其免疫逃避特性——该微环境中的间质成分占肿瘤体积的比例可达90%。大量间质不仅会阻碍药物递送，还会通过生物学效应促进肿瘤免疫逃避：肿瘤细胞可“劫持”成纤维细胞、抑制效应T细胞功能，并招募髓系来源抑制性细胞（MDSCs），从而抑制抗肿瘤免疫应答。除上述已充分证实的作用外，致密的间质基质还使PDAC成为硬度最高的肿瘤之一。肿瘤细胞可感知这种硬度信号，进而触发细胞内在分子改变。但目前，基质硬度与免疫逃避之间的关联机制仍研究不足。

本研究构建了PDAC多模态研究队列，整合了肿瘤组织的转录组分析、成像质谱流式细胞术（IMC）及m6A定量检测数据。综合分析结果显示，m6A阅读器蛋白IGF2BP2与PDAC患者不良预后及免疫抑制性微环境密切相关；基质硬度升高可上调IGF2BP2的表达，而IGF2BP2进而通过重编程鞘磷脂代谢促进肿瘤免疫逃避。基于外在基质硬度与内在m6A动态变化的交互作用，本研究开发了一种潜在的治疗策略，有望增强PDAC中的抗肿瘤免疫应答。

图1研究摘要（摘自Gastroenterology）

来源【iNature】

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