讲者：解放军总医院第一医学中心  王睿教授

王睿教授首先介绍，目前致病真菌已经成为人类健康的重要威胁。真菌在自然界中通常引起机会性感染，感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、化疗、放疗、应用免疫抑制剂和抗菌药物、器官移植等所导致的宿主免疫系统受损是侵袭性真菌病（IFD）的危险因素。研究显示，全球每年因侵袭性真菌病死亡约150万人，由于缺乏真菌疾病的报告标准以及误诊问题，实际发病率和死亡率可能比目前估计的更大。据美国疾病预防控制中心（CDC）报告显示，念珠菌病在医院获得性感染中排名第五，其中氟康唑耐药念珠菌病已被列为严重威胁。

临床常见的真菌病包括了酵母菌、双态性真菌和霉菌（丝状真菌）（图1）。抗真菌药物主要分为多烯类抗生素、吡咯类、氟胞嘧啶、烯丙胺类、棘白菌素类（β-1.3-葡萄糖合成酶抑制剂）和其他类。其中常用的抗真菌药只有10种，分别为两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、5-氟胞嘧啶、卡泊芬净、米卡芬净、安尼芬净。

图1 临床常见真菌

最新版《桑德福抗微生物治疗指南（热病）（第51版）》总结了临床上常见抗真菌药物的抗菌谱和抗菌活性。王睿教授强调，临床医生和药师应该了解不同抗真菌药物的抗真菌谱，根据抗真菌谱选择不同的药物联合应用，才能达到更好的抗真菌效果。

王睿教授谈到，不同抗真菌药的作用机制有所不同。多烯类药物可与膜脂质角甾醇直接作用形成膜孔，使膜的渗透增加，细胞渗漏，最终导致细胞死亡。5-氟尿嘧啶类药物可抑制DNA合成有效抗代谢物，导致RNA编码错误，最终损害蛋白质合成。吡咯类通过抑制细胞色素P-450依赖的羊毛甾醇14-a-去甲基化酶，破坏麦角甾醇来发挥作用。棘白菌素类药物可抑制β-1，3-D-葡聚糖合成酶，破坏细胞壁的完整性，导致真菌细胞死亡。王睿教授指出，在抗真菌治疗时，可以选择作用于不同靶位的药物联合使用。

根据药物的PK/PD特点，可以把抗真菌药物可分为3类：① 浓度依赖性，包括两性霉素B和棘白菌素类；② 时间依赖性，例如氟胞嘧啶；③与时间有关，但抗真菌后效应或半衰期较长，例如吡咯类抗真菌药。

单药治疗IFD存在较多缺陷：① 对于特殊部位感染，单一药物局部浓度有限；② 单药抗菌谱窄，经验性用药抗菌覆盖面小；③ 当感染过于严重时，单一用药较难控制；④ 对于复杂感染，单药治疗的效果不佳；⑤ 如果存在诱导真菌耐药的问题，单一用药诱导真菌变异频率为10⁷，而联合用药诱导真菌耐药变异频率可以降低到10¹⁴。

IFD联合用药抗真菌治疗同样具有明显优势，包括：① 两药靶位互补；② 抗菌谱互补；③ PK/PD特点互补；④ 耐药突变预防浓度（MPC）互补；⑤ 抗真菌效应增强；⑥ 更高效广谱覆盖；⑦ 组织分布广泛，提高PK/PD靶值达标概率（PTA）；⑧ 减少耐药，缩小突变选择窗（MSW）。

王睿教授表示，联合用药可能通过协同作用提高杀菌效果，产生比单独使用一种药物更大的治疗效果和更广泛的活性；并且可以降低每种药物的剂量，缩短治疗时间，减少对宿主的毒性；通过迅速减少病原体数量，药物联合可以延迟甚至预防真菌耐药的发生和发展，因为真菌通常需要较多突变积累才能产生对2种药物的耐药。但需要注意的是，联合用药有增加药物相互作用的风险，可能导致药物毒性增加和成本增加。

接下来，王睿教授分别对侵袭性曲霉病、侵袭性念珠菌病、侵袭性隐球菌病和侵袭性毛霉菌病的抗真菌联合治疗进行了详细阐述。

王睿教授介绍，由于侵袭性曲霉病（IPA）联合用药的 RCT文章较少，《2016 IDSA 指南：曲霉病的诊断和管理》指出，根据体外及临床前试验结果，多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药，可发挥药物协同或加强作用（较弱推荐；证据级别低）。IPA初始治疗不推荐联合用药，仅对于已经确诊进展性侵袭性曲霉病的部分患者可选用伏立康唑联合棘白菌素类治疗。IPA复发或进展治疗可在当前方案中添加其他抗真菌药，或联合使用与初始方案类别不同的抗真菌药。

王睿教授指出，联合治疗提高了唑类耐药IPA患者的生存率。研究显示，伏立康唑联合阿尼芬净治疗唑类耐药的侵袭性曲霉病的疗效显著增加。2014年，一项发表在《临床试验》（Clinical Trial）杂志上的研究显示，卡泊芬净与伏立康唑联合治疗在确诊和可能为IPA的患者中整体反应率为73%。2015年，我国学者分析血液病合并侵袭性真菌病（IFD）患儿接受不同联合治疗方案12周生存曲线发现，对于血液病合并IFD患儿，延长联合治疗持续时间（≥14 d）可显著提高疗效。棘白菌素联合三唑类或两性霉素B以及三唑类联合两性霉素B均可作为联合治疗的选择。从疗效、存活率、性价比和剂型等因素综合考虑，三唑类联合两性霉素B是疗效好、经济安全的治疗方案。

《2018年西班牙临床微生物和传染病学会（SEIMC）临床实践指南：曲霉菌引起的侵袭性疾病的管理》指出，对于血液病患者中的侵袭性曲霉病，三唑类和棘白菌素类是最常推荐的联合治疗方案，伏立康唑和阿尼芬净是最佳治疗方案；对于中枢神经系统曲霉病，伏立康唑联合两性霉素B脂质体治疗中枢神经系统曲霉病优于其他联合或单药治疗；对于唑类耐药菌株引起的曲霉菌感染，对伏立康唑（MIC＞2mg/L）耐药的菌株推荐使用两性霉素B或伏立康唑与棘白菌素联合治疗。

《2016年IDSA念珠菌病处理临床实践指南》中关于侵袭性念珠菌病的联合治疗主要应用于以下5种情况。① 念珠菌心内膜炎的初始治疗推荐两性霉素B脂质体每日3~5 mg/kg单用或联合氟胞嘧啶每日4次，每次25 mg/kg；或大剂量棘白菌素类（卡泊芬净每日150 mg；米卡芬净每日150 mg或者阿尼芬净每日200 mg）（强推荐；证据级别低） 。② 对于不伴玻璃体炎的念珠菌脉络膜视网膜炎，如果为氟康唑或伏立康唑耐药菌感染，推荐注射用两性霉素B脂质体每日3~5 mg/kg单用或联合氟胞嘧啶25 mg/kg，每日4次（强推荐；证据级别低）。③ 中枢神经系统念珠菌感染的初始治疗推荐两性霉素B脂质体每日5 mg/kg单用或联合氟胞嘧啶，每次25 mg/kg，每日4次（强推荐；证据级别低）。④ 对于有症状的念珠菌肾盂肾炎，如果为康唑耐药的光滑念珠菌感染，推荐两性霉素B去氧胆酸盐每日0.3~0.6 mg/kg，疗程1~7 d单用或联合氟胞嘧啶（每次25 mg/kg，每日4次）（强推荐；证据级别低）。光滑念珠菌感染的外阴及阴道念珠菌病的治疗，推荐每日单用17%氟胞嘧啶或联合3%两性霉素B软膏，疗程14 d（弱推荐；证据级别低）。

《中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识（2020年）》也介绍了适用联合治疗的4种疾病。① 播散性念珠菌病的急性期初始治疗首选棘白菌素类单用或联合氟胞嘧啶（低等级，强推荐）。② 念珠菌心内膜炎急性期首选棘白菌素类药物单用或联合氟胞嘧啶治疗6周以上（低等级，强推荐）；急性期次选两性霉素B/两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶治疗6周以上（低等级，强推荐）。③ 血行播散性念珠菌肺炎急性期初始治疗首选棘白菌素类单用或联合氟胞嘧啶（低等级，强推荐）。④ 中枢神经系统念珠菌病的治疗推荐两性霉素B 0.5~0.7mg/（kg•d）或两性霉素B脂质体单用，也可联合氟胞嘧啶治疗（中等级，强推荐）；氟康唑每日400~800 mg（6~12 mg/kg）单用或联合氟胞嘧啶可作为次选方案；两性霉素B与氟康唑联合可用于补救治疗。

《2016年美国和世界感染病学会治疗隐球菌病指南》介绍，目前关于隐球菌脑膜炎治疗的建议包括3个阶段：最初两周的诱导治疗后，巩固治疗8周，然后6~12个月的维持治疗或治疗至宿主免疫恢复，其药物选择仅限于两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑单用或联合应用。隐球菌脑膜脑炎患者采用杀菌剂诱导治疗方案通常由两性霉素B联合5-氟胞嘧啶组成，维持治疗采用氟康唑单药治疗。该指南推荐两性霉素B和5-氟胞嘧啶的组合是治疗隐球菌脑膜炎的“金标准”。需要注意的是，接受两性霉素B和氟胞嘧啶联合治疗的患者需要密切监测肾功能。对于医疗资源匮乏的地区，可以采用两性霉素B和氟康唑联合治疗方案。

《2010隐球菌病治疗临床实践指南》推荐两性霉素B与氟胞嘧啶联合2周可诱导治疗免疫缺陷患者或器官移植患者合并隐球菌脑膜炎；两性霉素B与氟胞嘧啶联合4周以上可诱导治疗非免疫缺陷患者合并隐球菌脑膜炎。

《中国隐球菌性脑膜炎诊治专家共识（2018年）》推荐，对于难治性和复发性隐球菌性脑膜炎，联合治疗仍首选两性霉素B和5-氟胞嘧啶；在资源匮乏或两性霉素B不能耐受时，可选择高剂量氟康唑联合氟胞嘧啶；也有研究显示，可采用高剂量氟康唑、氟胞嘧啶和两性霉素B三药联用；或推荐新的三唑类药物与两性霉素B或氟胞嘧啶联合，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑。

《2015欧洲白血病抗感染（ECIL）-6指南：白血病和造血肝细胞移植患者侵袭性念珠菌病，曲霉病和毛霉菌病的治疗》建议，侵袭性毛霉菌感染挽救性治疗可使用泊沙康唑单药治疗，或采用两性霉素B和卡泊芬净、两性霉素B与泊沙康唑联合治疗。

《2019 ECMM全球指南：毛霉菌病的诊断和管理》指出，毛霉菌病的治疗依赖于对疾病类型的识别和早期诊断。强烈推荐使用大剂量两性霉素B脂质体作为一线治疗方案；中等推荐艾沙康唑，或泊沙康唑缓释片和（或）注射液；由于毒性原因不建议使用两性霉素B去氧胆酸盐，只在医疗资源有限的情况下可以选择（图2）。

图2 《2019 ECMM全球指南：毛霉菌病的诊断和管理》推荐毛霉菌病的治疗路径

侵袭性毛霉菌感染挽救性治疗建议棘白菌素与两性霉素B联合使用，如果不能耐受两性霉素B时，推荐棘白菌素联合泊沙康唑治疗，联合治疗比两性霉素B或泊沙康唑单药治疗临床结果更佳，尤其在挽救性治疗时更为明显，但目前临床试验的病例较少。

在报告最后，王睿教授总结道，优化选择抗真菌药物联合治疗可能通过迅速发挥协同作用提高杀菌效果，延迟甚至预防真菌耐药的发生和发展，降低单一药物的剂量，缩短临床治时间，减少宿主毒性方面发挥优势。抗真菌联合治疗在隐球菌病的治疗中比较成熟，对于ー些难治性侵袭性念珠菌、曲霉、毛霉病也被指南推荐。除隐球菌病脑膜炎联合用药有较肯定的疗程外，侵袭性念珠菌、曲霉、毛霉病联合治疗疗程因病情严重程度和感染部位而异，目前尚无统一标准，有待进一步的临床试验和专家共识。

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