胰腺癌被称为“癌中之王”，近年来发病率快速上升，5年生存率长期徘徊在7%左右^[1]，严重危害人类健康和生命。一直以来，化疗是晚期胰腺癌的主要系统治疗手段，但疗效不佳。胰腺癌治疗领域的探索从未停止，一项入组人群均为中国患者的PAN-HEROIC-1研究获得阳性结果，其中作为研究方案基础药物的HR070803是中国原研的首个胰腺癌治疗药物，为突破这一僵局带来了希望。据悉，HR070803是一款由恒瑞医药自主研发的伊立替康新型脂质体制剂。

在此背景下，本报特邀上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授为我们系统回顾晚期一二线药物治疗发展沿革，展望HR070803等新型化疗药物应用前景，旨在为广大临床工作者提供参考和指导。

胰腺癌的诊疗现状呈现典型的“三高三低”特点，即发病率高、死亡率高、复发转移率高，早期诊断率低、药物有效率低、5年生存率低^[2]。我国2020年新发病例数达12.49万例，占到了全球病例的1/4以上^[1]，因此我国的胰腺癌疾病负担尤为沉重。

近年来，靶向、免疫治疗在众多瘤种中大放异彩，但在胰腺癌领域始终步履艰难。尽管已经发现约1/4的胰腺癌患者携带可干预的靶点^[4]，但基本均属于“高特异、低覆盖”、阳性率低，且缺乏充分的临床研究数据支持；同时，国内胰腺癌患者中基因检测比例尚低，因而靶点检出率有限。由于胰腺癌普遍的“冷肿瘤”生物学特性，免疫治疗似乎更是“怀才不遇”、难以“大显身手”。

纵观胰腺癌系统治疗发展的历史长河，“走走停停”二十余载，化疗依然是不变的基石，肩负着胰腺癌患者的治疗重任。

回溯胰腺癌化疗探索历程， 1997年基于一项确证性随机试验^[5]中吉西他滨单药用于新诊断晚期胰腺癌患者治疗相较于5-氟尿嘧啶（5-FU）的优效性，吉西他滨获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性胰腺癌一线治疗，成为首个获批胰腺癌适应证的药物。此后，临床一直在寻找可以超越吉西他滨的化疗单药或联合方案。

2007年开始，一项国外研究在吉西他滨基础上联合厄洛替尼虽取得了阳性结果^[6]，但总生存期（OS）获益幅度有限，且该研究人群均为高加索人，对中国临床指导价值有限 ^[7]。同为高加索人^[8]的另外一项国外研究，在吉西他滨基础上联合卡培他滨虽显著改善了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），但OS以阴性结果告终，该方案也仅获得Ⅲ级推荐^[7]。

2011年，基于PRODIGE研究组的前瞻性试验结果^[9]，转移性胰腺癌一线治疗格局迎来重大革新，FOLFIRINOX成为新增标准方案，较吉西他滨单药将中位OS延长了4.3个月（11.1个月 vs 6.8个月，P＜0.001），实现了数量级的跨越，以5-FU为代表的氟尿嘧啶类药物成为与吉西他滨比肩而立的基础用药。但该方案毒性较大。

2013年，基于Ⅲ期MPACT研究的阳性结果^[10]，吉西他滨+白蛋白紫杉醇（AG）也成为一线治疗标准方案之一，尽管其耐受性相对较好，但OS改善幅度（8.7个月 vs 6.6个月，P＜0.001）略逊于FOLFIRINOX方案。此外，基于Ⅲ期GEST研究^[11]、NOTABLE研究^[12]，替吉奥单药、吉西他滨+尼妥珠单抗分别纳入一线治疗Ⅰ级推荐，吉西他滨+替吉奥纳入Ⅱ级推荐。

总的来说，AG和FOLFIRINOX是当前转移性胰腺癌一线治疗应用最为广泛的两类方案，但未尽之需依然显著，疗效亟待进一步提升。今年6月发布的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南^[13]中，基于Ⅲ期NAPOLI-3研究的阳性结果^[14]，NALIRIFOX（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）被新增推荐为局部晚期或转移性胰腺癌一线治疗方案。将FOLFIRINOX升级为NALIRIFOX，中位OS与FOLFIRINOX^[9]一致，安全性较佳，为一线治疗带来了新的重要突破。

相比转移性胰腺癌的一线化疗，二线化疗的探索之路更为坎坷、曲折。2008年，XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）小样本单臂Ⅱ期研究^[15]“身先士卒”，疗效不尽如人意。此后，多项Ⅱ期研究“前赴后继”，探索了FOLFIRI和FOLFOX方案二线治疗的疗效，结果均显示生存获益有限^[16，17]。

2014年是“热闹”的一年，Ⅲ期PANCREOX研究^[18]和CONKO-003研究^[19]相继公布了结果，5-FU走上二线治疗“舞台”中央。这两项研究均采用了奥沙利铂联合5-FU/LV的方案，然而结果却大相径庭，CONKO-003研究成功，奥沙利铂+5-FU/LV较5-FU/LV显著生存获益；但PANCREOX研究却告败，mFOLFOX6未能胜过5-FU/LV。因此，奥沙利铂+5-FU/LV的价值依然“悬而未决”。

2015年，伊立替康脂质体“联袂”5-FU/LV，在Ⅲ期NAPOLI-1研究^[20]中“完胜”5-FU/LV，中位OS[6.1个月vs 4.2个月，风险比（HR）=0.67，P=0.012]和中位PFS（3.1个月 vs 1.5个月，HR=0.56，P=0.001）均取得了兼具统计学和临床双重获益的阳性结果，该方案由此在国外获批了转移性胰腺癌二线治疗适应证，填补了领域空白。

此外，Ⅱ期JapicCTI-111554研究^[21]比较了S-1+亚叶酸与S-1，另一项Ⅱ期试验对比了S-1+伊立替康与S-1^[22]，Ⅲ期SEQUOIA研究对比了pegilodecakin（聚乙二醇化IL-10）+ FOLFOX与FOLFOX^[23]，均未能获得OS阳性结果，再度反映出二线治疗突破的艰难。

胰腺癌的二线治疗已经在一定程度上取得了进展，但从当前指南可以看到，治疗方案选择仍较有限（表2）。因此，临床需要新的方案进一步丰富选择、提高疗效、优化格局。Ⅲ期EP-GF-301研究、CSPAC-010研究等正在进行中，期待结果的公布。

如前所述，NAPOLI-1研究确证了伊立替康脂质体的价值，但该研究中亚洲人群占比不足30%，且未纳入中国大陆患者。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会中，全国多中心Ⅲ期随机对照试验PAN-HEROIC-1研究重磅公布了阳性结果^[24,25]，该研究为全中国人群入组，丰富了中国人群获益数据。得益于恒瑞医药自主研发的HR070803的独特工艺, PAN-HEROIC-1研究的疗效和安全性数据均取得了出色的成绩，成为首项完全针对中国人群开展的伊立替康脂质体联合5-FU/LV二线治疗晚期胰腺癌且获得阳性结果的临床研究。

PAN-HEROIC-1研究由秦叔逵教授和王理伟教授共同领衔，全国62家中心携手参与。纳入了298例吉西他滨一线治疗失败或不耐受的局部晚期或转移性胰腺癌患者，按1:1随机分配至HR070803+5-FU/LV组（149例）或安慰剂+5-FU/LV组（149例），接受相应的二线治疗。主要终点为OS。中位随访12.81个月，与安慰剂+5-FU/LV组相比，HR070803+5-FU/LV组中位OS显著延长（7.39个月），死亡风险降低37%，且预设的关键亚组一致从HR070803+5-FU/LV治疗中OS获益；中位PFS接近对照组的3倍（4.21个月vs 1.48个月，HR=0.36，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低64%；ORR十余倍提升（12.75% vs 0.67%）。整体疗效不劣于NAPOLI-1研究（表3）。安全性方面，HR070803+5-FU/LV方案表现令人放心。基于在PAN-HEROIC-1研究中的出色表现，HR070803+5-FU/LV方案生存获益显著，安全性尤佳，或可成为中国局部晚期或转移性胰腺癌患者二线治疗的标准方案。

局部晚期和转移性胰腺癌是胰腺癌患者中占比最大的群体，化疗的基石地位已延续数十载。吉西他滨开启了胰腺癌化疗之路，随着探索的演进，以吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的单药或联合化疗成为一线治疗的主力军，以伊立替康脂质体为基础的NALIRIFOX方案，作为全新治疗方案使一线治疗疗效迈上了新的台阶。

二线治疗探索道路崎岖，多项研究折戟沉沙。尽管发展速度相对缓慢，但近年也迎来了一些令人鼓舞的进展。其中，首项完全针对中国人群开展的二线治疗晚期胰腺癌的PAN-HEROIC-1研究获得阳性结果，加速推动我国胰腺癌治疗领域的发展。作为研究方案基础的药物HR070803是我国原研的首个胰腺癌治疗药物，创造了中国胰腺癌治疗药物“零”的突破。期待HR070803早日获批二线治疗适应证，为中国胰腺癌患者带来全新更优的新选择！

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