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复旦大学附属儿科医院免疫科王晓川教授临床科研团队联合浙江大学周青教授团队和哈佛大学袁钧瑛教授团队，经多年积累和研究，终发现一种可导致患者不明原因发热和炎症反应的全新原发性免疫缺陷病，从此人类354种免疫缺陷病基因图谱新添一员，这是人类首次发现这种类型基因的变异。该研究对因免疫相关性疾病导致的不明原因发热患儿的全新诊治思路和有效诊治有重大意义。12月12日该成果已发布在最新一期国际权威学术期刊《自然》杂志上。
根据国际免疫学会联合会专家组2017年版分类,可分为9大类,共354种疾病,明确致病基因344个。发热、饥饿和战争是人类三大敌人，其中发热排首位。尽管检测手段和方法不断进步，但对不明原因发热的诊断目前仍是常见且重要的临床难题之一。不明原因发热主要包括感染、肿瘤及免疫相关性疾病。随着疾病谱改变，免疫相关性疾病逐渐成为不明原因发热重要因素之一。
2岁的童童（化名）是家里的第一个孩子，出生后2月起即出现反复发热，每次持续数天，间隔8-10天再次反复，在当地多次住院治疗仍不能明确原因。2017年10月来到复旦大学附属儿科医院临床免疫科住院治疗，作全面临床评估，排除了感染、风湿以及肿瘤性疾病所致发热的可能。除了发热外，童童还有淋巴增殖的表现，多种促炎症细胞因子增高，这些信息提示他的免疫系统可能存在固有的缺陷。
经初步全外显子高通量基因测序和免疫分析排除了各种已知的免疫缺陷病后，科研团队进一步分析患儿的基因测序数据，并开展了一系列的基础研究。最终发现患儿的RIPK1基因在p.D324V位点上存在新发变异。论文第一作者之一复旦大学附属儿科医院孙金峤教授表示：“这是人类首次发现这种类型的变异，目前RIPK1基因在该切割位点变异对人类健康的影响国际医学界从未有过报道”。原来，RIPK1基因是受体相互作用蛋白激酶家族的一员，它参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路的活动，其激酶活性在RIPK1基因依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。进一步的功能实验研究显示，该患儿RIPK1基因p.D324V位点的变异促进了外周血淋巴细胞死亡和炎症反应，且除了RIPK1基因的变异造成促炎症细胞因子增加外，细胞死亡又使得炎症加强，二者之间存在相互促进的作用，故而导致其周期性发热等自身炎症的表现。
王晓川告诉记者，该成果为临床治疗手段提供了依据。结合论文研究成果，从今年3月起，他们为童童采取托珠单抗治疗，他的发热频率和持续时间均较前明显好转。
（通讯员： 孙国根 罗燕倩）
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