汪麟 中国医学科学院肿瘤医院     撰稿

引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的 85%。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变在 NSCLC 中较为常见，尤其是在亚洲人群中，EGFR 基因突变率可高达 30% - 50%。EGFR 基因突变阳性的晚期 NSCLC 患者，其治疗策略在过去几十年间发生了巨大变革，从传统化疗逐渐向以 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的靶向治疗以及新兴的联合治疗模式转变。本文旨在对 EGFR 阳性晚期 NSCLC 治疗的现状与创新进行综述，为临床实践和进一步研究提供参考。

EGFR 的生物学特性及突变类型

EGFR 属于受体酪氨酸激酶家族，广泛表达于多种上皮细胞表面。其结构包含胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域。当配体与 EGFR 胞外区结合后，受体发生二聚化并激活胞内酪氨酸激酶活性，进而启动下游一系列信号通路，如 RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等，这些信号通路在细胞增殖、存活、迁移和血管生成等过程中发挥关键作用。

EGFR 基因突变主要发生在 18 - 21 外显子，其中最常见的突变类型为 19 外显子缺失突变（Del19）和 21 外显子 L858R 点突变，这两种突变约占 EGFR 基因突变总数的 85% - 90%。此外，还存在一些少见突变，如 18 外显子 G719X 突变、20 外显子插入突变以及 21 外显子 L861Q 突变等。不同的 EGFR 突变类型对靶向治疗药物的敏感性存在差异，这为精准治疗提供了依据。

EGFR-TKI 治疗现状

第一代 EGFR-TKI

第一代 EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。它们通过与 EGFR 酪氨酸激酶结构域的 ATP 结合位点可逆性结合，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。多项临床研究证实，对于 EGFR 基因突变阳性的晚期 NSCLC 患者，第一代 EGFR-TKI 一线治疗的客观缓解率（ORR）可达 60% - 70%，无进展生存期（PFS）约为 9 - 12 个月，显著优于传统化疗。然而，大多数患者在使用第一代 EGFR-TKI 治疗 9 - 14 个月后会出现耐药，主要原因是 EGFR 基因 20 外显子 T790M 突变，约占耐药原因的 50% - 60%。

第二代 EGFR-TKI

第二代 EGFR-TKI 如阿法替尼和达克替尼，与第一代 TKI 不同，它们与 EGFR 酪氨酸激酶结构域的结合是不可逆的，并且对野生型 EGFR 也有一定抑制作用。阿法替尼在 LUX - Lung 3 和 LUX - Lung 6 研究中显示出与第一代 EGFR-TKI 相似的 ORR，但在 PFS 方面有一定优势，尤其是对于 Del19 突变患者。达克替尼在 ARCHER 1050 研究中，相较于吉非替尼，显著延长了患者的 PFS（14.7 个月 vs 9.2 个月）和总生存期（OS，34.1 个月 vs 26.8 个月）。但第二代 EGFR-TKI 的不良反应相对较重，如腹泻、皮疹等，在一定程度上影响了患者的生活质量和治疗依从性。

第三代 EGFR-TKI

第三代 EGFR-TKI 以奥希替尼为代表，其对 EGFR T790M 突变具有高度选择性，同时对 EGFR 敏感突变也有较强抑制作用，而对野生型 EGFR 的抑制作用较弱，因此在提高疗效的同时降低了不良反应的发生。AURA3 研究证实，奥希替尼用于第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后出现 T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者，ORR 可达 62%，PFS 长达 10.1 个月。FLAURA 研究进一步表明，奥希替尼一线治疗 EGFR 基因突变阳性的晚期 NSCLC 患者，PFS 显著优于第一代 EGFR-TKI（18.9 个月 vs 10.2 个月），且 OS 也有显著改善（中位 OS 未达到 vs 31.8 个月）。此外，还有一些其他第三代 EGFR-TKI 如阿美替尼、伏美替尼等也在临床研究中显示出良好的疗效和安全性，为 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者提供了更多治疗选择。

联合治疗模式的创新

EGFR-TKI 联合化疗

EGFR-TKI 联合化疗的模式旨在通过不同作用机制的药物协同作用，提高治疗效果。多项临床研究表明，与单独使用 EGFR-TKI 相比，EGFR-TKI 联合化疗可进一步延长患者的 PFS 和 OS。例如，NEJ009 研究将吉非替尼联合培美曲塞和顺铂用于 EGFR 基因突变阳性的晚期 NSCLC 患者，结果显示联合治疗组的 PFS 显著长于吉非替尼单药组（16.0 个月 vs 9.8 个月），OS 也有延长趋势（50.7 个月 vs 38.8 个月）。这种联合治疗模式尤其适用于一些伴有脑转移或肿瘤负荷较大的患者，化疗可以快速降低肿瘤负荷，而 EGFR-TKI 则持续抑制 EGFR 信号通路，发挥长期抗肿瘤作用。

EGFR-TKI 联合抗血管生成药物

肿瘤血管生成在肿瘤的生长、转移过程中起着关键作用。抗血管生成药物如贝伐珠单抗可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性，阻断肿瘤血管生成。EGFR-TKI 联合抗血管生成药物的理论基础在于两者具有协同作用，抗血管生成药物可以改善肿瘤微环境，增强 EGFR-TKI 的抗肿瘤效果。JO25567 研究将吉非替尼联合贝伐珠单抗用于 EGFR 基因突变阳性的晚期 NSCLC 患者，联合治疗组的 PFS 显著优于吉非替尼单药组（16.0 个月 vs 9.7 个月）。此外，阿帕替尼、安罗替尼等小分子抗血管生成药物与 EGFR-TKI 的联合应用也在临床研究中取得了一定成果，为患者提供了更多联合治疗方案。

EGFR-TKI 联合免疫治疗

免疫治疗通过激活机体自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞，近年来在 NSCLC 治疗领域取得了重大突破。然而，EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者对免疫单药治疗的疗效欠佳，可能与这类患者肿瘤细胞 PD-L1 表达水平较低以及肿瘤微环境中免疫抑制细胞浸润等因素有关。但 EGFR-TKI 联合免疫治疗的探索显示出一定前景。一些临床研究表明，在特定人群中，EGFR-TKI 联合免疫治疗可能提高治疗效果。例如，IMpower150 研究在非鳞 NSCLC 患者亚组分析中发现，对于 EGFR 基因突变阳性且接受过 EGFR-TKI 治疗进展后的患者，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗的方案显示出一定的疗效。但该联合治疗模式也面临一些挑战，如免疫相关不良反应的发生率增加等，需要进一步优化治疗方案和筛选合适的患者。

少见 EGFR 突变及耐药后的治疗创新

少见 EGFR 突变的治疗

对于少见 EGFR 突变，传统 EGFR-TKI 的疗效相对有限。近年来，针对这些少见突变的研究不断深入，一些新型药物正在研发或已进入临床应用。例如，对于 18 外显子 G719X 突变、21 外显子 L861Q 突变等，阿法替尼显示出一定疗效。此外，一些针对特定少见突变的靶向药物也在临床试验中展现出潜力，如波齐替尼对于 20 外显子插入突变具有较好的抗肿瘤活性，为少见 EGFR 突变患者带来了新的希望。

耐药后的治疗策略创新

除了 T790M 突变导致的耐药外，EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者在接受 EGFR-TKI 治疗后，还会遭遇多种其他耐药机制的挑战。其中，MET 扩增较为常见，约有 5%-20% 的耐药患者存在这一情况，其会激活下游信号通路，绕过 EGFR-TKI 的作用，促使肿瘤细胞持续增殖。HER2 扩增同样不容忽视，它会使肿瘤细胞生长信号增强，约 3%-10% 的耐药患者会出现 HER2 基因拷贝数增加。BRAF 突变也在部分耐药患者中被检测到，不同的 BRAF 突变亚型对肿瘤生物学行为产生各异影响。此外，小细胞肺癌转化现象虽相对少见，但因其独特的病理特征，显著增加了治疗难度。

针对这些复杂耐药机制，医学领域积极探索创新治疗策略。对于 MET 扩增导致的耐药，临床研究显示，采用 EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂能有效抑制肿瘤生长。如克唑替尼，作为第一代 MET 抑制剂，可通过与 MET 受体结合，阻断其信号传导；卡马替尼则是第二代高选择性 MET 抑制剂，对 MET 扩增的抑制效果更为显著，临床试验中，联合用药方案使部分患者肿瘤得到控制，生存期延长。对于 HER2 扩增，抗 HER2 药物如曲妥珠单抗，能特异性地结合 HER2 蛋白，阻断其介导的信号通路，联合 EGFR-TKI 使用，有望打破耐药僵局，目前相关联合治疗方案正在多中心临床试验中进一步验证疗效。针对 BRAF 突变，BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂具有协同作用，BRAF 抑制剂阻断 BRAF 激酶活性，MEK 抑制剂则阻断其下游 MEK 信号，双管齐下抑制肿瘤细胞生长，在 BRAF 突变阳性的 EGFR-TKI 耐药患者中展现出一定治疗潜力。

此外，免疫治疗在 EGFR-TKI 耐药后的应用成为研究热点。EGFR-TKI 耐药肿瘤细胞常发生免疫逃逸，免疫治疗旨在解除这一机制。通过激活免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂，可重新激活免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。尽管 EGFR 突变型肿瘤通常被认为免疫原性较低，但部分研究表明，在特定人群中，免疫治疗联合其他疗法，有望克服免疫逃逸，为患者带来新的治疗希望，目前多项临床试验正在评估不同免疫治疗策略在 EGFR-TKI 耐药后患者中的安全性与有效性 。

展望

随着对 EGFR 阳性晚期 NSCLC 分子生物学机制的钻研逐步深入，以及精准医学领域持续不断地推陈出新，该疾病治疗领域迎来了突破性进展。从第一代 EGFR-TKI 作为敲门砖，开启靶向治疗大门，到第二代 EGFR-TKI 进一步优化治疗效果，再到第三代 EGFR-TKI 在克服耐药性上大放异彩，这一系列的迭代更新历程，见证了医学技术的飞速进步。同时，多种联合治疗模式，如 EGFR-TKI 联合化疗、联合抗血管生成药物等，也在临床探索中崭露头角，为患者的生存预后带来了显著改善。

不过，当前的治疗局面并非无懈可击，众多棘手问题仍横亘在医学工作者面前。例如，耐药机制的研究虽有一定成果，但仍需进一步细化和阐明，这有助于在耐药发生时及时调整治疗策略。如何借助生物标志物、基因特征等手段，更精准地筛选出能从联合治疗中获益的人群，也是亟待攻克的难题。此外，少见 EGFR 突变患者数量虽相对较少，但他们的治疗方案同样需要优化，耐药后的治疗选择也有待丰富。

展望未来，一方面，科研人员需要扎根肿瘤分子生物学机制研究，利用先进的基因编辑、细胞模型等技术，挖掘更多潜在的治疗靶点，开发出更多针对特定靶点的新型药物，为临床治疗提供更多有力武器。另一方面，多组学技术，如基因组学、转录组学、蛋白质组学等，结合大数据分析，可以对患者的基因特征、分子表型等进行全方位解析，实现更加精准的患者分层，进而为不同亚组患者量身定制治疗方案，切实提高 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者的治疗效果和生活质量。同时，还需搭建基础研究与临床实践的快速转化通道，让实验室中的科研成果能够迅速应用到临床，加速新药研发进程，推动治疗模式的创新变革，为肺癌患者带来更多生存希望。

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