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作者：中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）呼吸与危重症医学科罕见病诊疗中心陈先梦 胡晓文
2025年2月28日是第18个国际罕见病日，今年的国际罕见病日的宣传主题是“不止罕见（More than you can imagine）”，旨在提高公众对罕见病及罕见病群体的认知，帮助罕见病患者及时诊断干预，提高生存质量。《中国医学论坛报》特别邀请中国医学科学院北京协和医院徐凯峰教授就“呼吸遗传与罕见病”主题组稿，与中华医学会呼吸病学分会呼吸遗传及罕见病筹备学组合作呼吸遗传及罕见病专刊。本次专刊包括研究进展、指南解读及病例解析，期待此次的精彩内容能够为广大读者带来启示和帮助。
胡晓文教授
伯特-霍格-杜布综合征（Birt-Hogg-Dubésyndrome，BHD）是一种由卵泡素蛋白（FLCN）基因变异所致的罕见常染色体显性遗传性疾病，其临床特征为肺部弥漫性囊状病变，或伴自发性气胸、皮肤纤维毛囊瘤或毛盘瘤和多种类型的肾脏肿瘤。2024年7月，欧洲罕见遗传性肿瘤风险综合征协作网在线发布了《伯特-霍格-杜布综合征患者的诊断、监测和管理临床实践指南》（以下简称《指南》）。《指南》是根据呼吸病学、泌尿学、放射学、皮肤病学、临床肿瘤学和临床遗传学等领域的全面文献综述和专家共识，以及患者和患者倡导组织的意见共同制定而成的，主要对以下六大关键问题提出建议（表1）：
①何时应考虑BHD的潜在诊断？
②何时应考虑行FLCN基因检测？
③如何对BHD患者的靶器官（肺、肾和皮肤）进行最佳监测？
④除肾癌外，BHD患者是否应该接受特殊的肿瘤筛查？
⑤鉴于BHD患者有较高的气胸风险，是否给予特别的处理建议？
⑥BHD患者的气胸和肾癌的治疗是否与普通人群不同？
作者在此对《指南》的重点内容进行解读，以期为我国BHD临床诊疗工作提供最新的研究参考与启示。
《指南》强调在确定可能诊断为BHD的临床指标时，必须在高灵敏度/低特异性和低灵敏度/高特异性的标准中进行选择和权衡，避免过度检查或诊断不足。此外，在某些临床情况下，尽管BHD潜在诊断的可能性小，但由于存在肾细胞癌（RCC）的风险，也需要进行BHD的鉴别诊断。《指南》推荐如果出现以下情况需考虑BHD的潜在诊断：
①原发性自发性气胸；
②不明原因的双肺多发囊状病变，尤其是下肺；
③双侧或多灶性肾肿瘤[RCC和（或）嗜酸细胞瘤]；
④RCC，年龄小于50岁或家族性；
⑤皮肤多发性丘疹，临床上与纤维毛囊瘤/毛盘瘤表现一致；
⑥上述皮肤（如多发性纤维毛囊瘤/毛盘瘤）、肺部（如肺部囊状病变）或肾脏表现（如RCC）出现在同一个人或其家庭成员，有或没有已知的BHD家族史。
与欧美高加索人群相比，我国BHD人群多累及肺部，主要呈弥漫性囊状病变并常导致气胸，而肾脏和皮肤受累相对少见，因此，临床医师在实际诊疗中应避免盲目照搬国际规范，需根据本地区患者的实际情况酌情应用，避免漏诊与误诊。《指南》肯定了FLCN基因检测在BHD诊断中的重要价值，但同时也明确指出，并非所有疑似BHD患者都需要进行FLCN基因检测。
《指南》强调，一旦明确诊断BHD，重点关注对BHD相关并发症的持续管理和监测，以降低潜在并发症的发病率。有报道显示，在具有“仅家族性气胸”表型的家族中，存在一种致病性FLCN变异体，因此认为BHD和单纯家族性气胸可能是等位基因，建议即使个人和家族史中仅有气胸表型，也应将所有具有FLCN致病性变异的个体视为存在肾脏肿瘤的风险，为其提供适当的肾脏监测。
表1《临床实践指南：伯特-霍格-杜布综合征患者的诊断、监测和管理》主要建议总结
《指南》强调，患者监测的重点是早期发现与BHD相关的肿瘤。据估计，BHD患者到70岁发生RCC的风险为15%~30%，必须进行肾肿瘤监测。
《指南》推荐RCC的监测通常从20岁开始，如果没有其他危及生命的疾病并征得患者同意，RCC监测可持续终生。
《指南》建议每1~2年进行一次肾脏影像学检查，一旦发现肾脏肿瘤，应增加影像随访频率，以监测生长速度并制订干预计划。
《指南》建议在进行BHD诊断时进行正式的皮肤病学评估，但不需要进行长期皮肤病变的临床监测。
诊断时可进行胸部HRCT检查评估肺部病变情况，肺部囊状病变的数量和大小可能预示着气胸的风险。
然而，目前没有证据支持BHD患者需要定期复查胸部影像学，也很少有关于BHD对肺功能影响的报道，因此认为无症状的BHD患者不需要常规行肺功能检查。BHD气胸的治疗与其他原因导致的气胸相同，复发性气胸应考虑手术干预。
如果发现肾脏肿瘤，应定期进行影像学监测。
当最大肿瘤直径达到3cm，应进行保留肾脏单位的手术干预，也可考虑选择经皮消融治疗，例如射频消融和冷冻消融，但需要提前预判消融术后局部影像学的不典型变化对后续随访监测及外科手术难度的影响。
《指南》强调，BHD是一种多系统罕见疾病，存在严重漏诊误诊，患者常常得不到有效治疗。临床医师应及早识别并诊断出BHD，并且确保对患者进行全面的监测和临床管理。
本文由中国医学论坛报呼吸与危重症编委会编委徐凯峰教授组稿
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