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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 李嘉和 程忻
在4.5小时的治疗时间窗内，替奈普酶（tenecteplase，TNK）已得到了多个非劣效随机对照临床试验的支持[1]。然而，TNK在超过4.5小时的治疗时间窗中的使用，目前的证据尚不充分，存在争议。此外，对于需要转运至综合卒中中心进行取栓术的大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）患者，目前尚缺乏关于TNK在延长时间窗内治疗的研究。[2, 3]。在2025 ISC上，来自加拿大渥太华医院的Vignan Yogendrakumar教授汇报了ETERNAL-LVO研究结果，为TNK在发病24小时内、存在LVO、CTP显示目标不匹配的患者中的有效性和安全性提供了新的循证证据。
ETERNAL-LVO试验是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、III期优效性试验，旨在评估在发病24小时内、存在LVO、CTP显示目标不匹配的患者中，与标准治疗相比，TNK的有效性和安全性。通过协变量自适应随机化方法，患者被随机分配至TNK（0.25 mg/kg）组或标准治疗（阿替普酶0.90 mg/kg或保守治疗，由临床医生选择）组，随后接受血管内取栓术。
年龄≥18岁
mRS评分为0-2分
发病24小时内前循环LVO：颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1段、近段M2闭塞
CTP上的“目标不匹配”：梗死核心小于70毫升，缺血半暗带大于15毫升，低灌注与梗死核心病灶比大于1.8
90天mRS 0-1或恢复到基线mRS水平
90天mRS 0-2
90天mRS位移分析
溶栓诱导的再灌注：血管床内无取的血栓和/或>50%再灌注
早期神经功能改善：24小时NIHSS评分减少≥8分或24小时NIHSS评分为0-1。
全因死亡率
症状性颅内出血
因疫情阻碍招募、药物供应短缺及已有充分证据表明TNK的有效性而提前终止。2020年8月至2024年5月，共纳入了244名受试者，其中治疗意向性分析纳入242人，按照方案的分析纳入227人。在治疗意向性分析的患者中，两组之间基线特征相对平衡。值得注意的是，从随机化到再灌注治疗评估的时间范围在72到75分钟之间。大约三分之一的患者进行了医院间转运，发病4.5小时内入院的患者占不到三分之二。同样值得注意的是，在对照组中，静脉注射tPA的患者比例很高达到82%。
在主要终点（90天mRS 0-1或恢复到基线mRS水平）方面，TNK组和对照组相比，在意向治疗分析中（37% vs. 43%，aRR=0.90，95%CI 0.67–1.21， P=0.49）和符合方案分析中（37% vs. 43%，aRR=0.94，95%CI 0.70–1.29， P=0.72），均无统计学差异。
在次要终点方面，在意向治疗人群中，TNK组和对照组相比，mRS0-2分的比例（61% vs. 65%，RR=0.97，95%CI 0.81–1.66）、mRS位移（aC0R=0.92，95%CI 0.59–1.45）、溶栓诱导的再灌注（21% vs. 17%，RR=1.16，95%CI 0.70–1.92）、早期神经功能改善（60% vs. 57%，RR=1.06，95%CI 0.86–1.30）均无统计学差异。
在安全性终点方面，意向性治疗人群中，TNK组和对照组相比，90天全因死亡的比例（9% vs. 7%，aRR=1.36，95%CI 0.58–3.22）、症状性颅内出血（4% vs. 1%，RR=5.04，95%CI 0.59–42.70）、其他严重不良事件（15% vs. 15%，RR=1.02，95%CI 0.56–1.86）均无统计学差异。
亚组分析显示意向治疗分析与符合方案的分析呈现出不同的结果。在意向治疗人群中，主要疗效终点和mRS位移的各亚组分析无显著统计学差异。在符合方案的分析中，医院间转运的患者中，TNK组和对照组相比，mRS位移存在显著差异（OR=2.61，95%CI 1.07–6.40），提示这部分患者TNK溶栓明显获益。
由于试验提前终止，该试验因样本量不足而受限，未能证明在整个再灌注治疗时间窗口（0-24小时）内，TNK对LVO患者的获益优于现有标准治疗。然而，在从初级卒中中心转运的亚组中，TNK组在90天mRS位移显著优于标准治疗组，这可能与溶栓到取栓时间的延长有关，从而提高了早期再灌注的可能性。
在LVO取栓高比例的西方国家（本研究中取栓占比79%），要想证明TNK优于标准治疗（tPA溶栓或不溶栓），可能只能在转运患者群体中去明确，可惜本研究也仅纳入了30%的转运患者。非LVO但存在可挽救脑组织的患者（比如中远端血管闭塞）是另一个超窗溶栓潜在获益群体。
[1] PALAIODIMOU L, KATSANOS A H, TURC G, et al. Tenecteplase vs Alteplase in Acute Ischemic Stroke Within 4.5 Hours: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials [J]. Neurology, 2024, 103(9): e209903.
[2] XIONG Y, CAMPBELL B C V, FISHER M, et al. Rationale and design of Tenecteplase Reperfusion Therapy in Acute Ischaemic Cerebrovascular Events III (TRACE III): a randomised, phase III, open-label, controlled trial [J]. Stroke Vasc Neurol, 2024, 9(1): 82-9.
[3] ALBERS G W, JUMAA M, PURDON B, et al. Tenecteplase for Stroke at 4.5 to 24 Hours with Perfusion-Imaging Selection [J]. N Engl J Med, 2024, 390(8): 701-11.
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