作者：王树森  教授

抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗中，化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）总是与抗HER2单抗形影相伴，尤其是在IgG1抗体一线治疗疾病进展后，换用化疗药物或加入TKI，仍能使IgG1抗体继续有效发挥抗肿瘤作用。“知其然，更需知其所以然”。肿瘤学的发展历经了经验医学——循证医学——精准医学——转化医学的路径，转化医学的内涵也包含了将基础研究成果转化应用于临床实践的重要思想。回溯研究者既往开展的化疗或TKI联合抗HER2单抗的多项临床前研究，无论离体细胞，还是动物模型，都一致证实了它们基于抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC）与抗HER2单抗的协同作用。这样的协同作用也顺理成章转化为了临床中患者的生存获益。由此，作为中国首个自主研发生产工艺优化的Fc段修饰、与曲妥珠单抗等效抗HER2、更好ADCC的伊尼妥单抗，有望与紫杉醇类化疗药物、TKI类药物成为“前路知己”，合力产生更强ADCC、更大抗肿瘤作用，携手迈进抗HER2免疫3.0时代，共同惠及更多肿瘤患者！

从抗HER2的一线和进展后治疗方案推荐，我们能发现什么？

早在1998年，基于H0648g研究和M77001研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了IgG1抗体联合紫杉醇用于一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌。IgG1抗体单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，IgG1抗体与化疗药物联合效果更好。HERNATA研究结果进一步显示，IgG1抗体联合化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，总生存期（OS）达近40个月。

对于应用IgG1抗体后疾病进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中明确建议可保留IgG1抗体，更换化疗药物，或联合拉帕替尼。

那么，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中，IgG1抗体联合紫杉醇是标准搭档；而使用IgG1抗体疾病进展后，仍可更换化疗药物或联合拉帕替尼继续使用IgG1抗体。我们不由得细思，紫杉醇和拉帕替尼与IgG1抗体之间到底有着怎样千丝万缕的联系？

抽丝剥茧，追溯个中因由——ADCC对抗HER2治疗有多重要

回顾抗HER2治疗机制，主要有五：（1）激活ADCC，杀伤肿瘤细胞；（2）阻断HER2信号传导，抑制肿瘤细胞增殖；（3）抑制胞外结构域分裂；（4）减少血管生成；（5）减少DNA修复。ADCC属于细胞免疫，主要通过效应细胞[主要是自然杀伤（NK）细胞]与单抗结合后释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质来杀伤肿瘤细胞。ADCC机制在IgG1抗体治疗中的地位如何，Clynes等^[1]早在2000年发表的动物模型研究结果中就显示，IgG1抗体对ADCC作用正常小鼠的移植瘤抑制率为96%，而对ADCC基因敲除小鼠（IgG1抗体仅发挥抑制HER2信号通路作用）的移植瘤抑制率仅为29%。由此可见，ADCC机制在IgG1抗体治疗中的作用明显大于对HER2信号通路的抑制。体外试验发现，IgG1抗体通过ADCC效应，仍可杀灭对其耐药的肿瘤细胞株。

那么，提高IgG1抗体疗效重点即在于增进ADCC抗肿瘤作用，尤其对于IgG1抗体继发耐药的HER2阳性乳腺癌。而ADCC作用受多种因素影响，例如IgG的Fc受体多态性（缺乏活化性受体FcγRIIIa、FcγRIIa时ADCC效应减弱）、HER2表达水平（高表达HER2肿瘤细胞更易引发ADCC效应）、血清抗体水平（血清中IgG竞争性抑制IgG1抗体ADCC效应）、某些细胞因子和药物（如糖皮质激素和肿瘤坏死因子拮抗剂抑制ADCC效应）等。

信而有征，循证研究数据——化疗与抗HER2单抗基于ADCC的协同增效

翻查和检索文献，我们不难发现，早在2012年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)收录的一篇摘要^[2]中，研究者就通过临床前研究证实了化疗可通过增强IgG1抗体的ADCC效应进而协同提升IgG1抗体对HER2阳性乳腺癌的抗肿瘤作用。该研究发现，通过流式细胞仪检测经多西他赛作用后的HER2阳性乳腺癌细胞株，与采用免疫印迹法检测化疗后的HER2阳性乳腺癌动物模型一致，乳腺癌细胞的NKG2D (MICA、MICB、ULBP1、ULBP2) 和DNAM-1 (CD112、CD155) 配体表达均提升了约50%，从而增强了IgG1抗体介导的ADCC。经共聚焦显微镜下评估，经多西他赛作用后的HER2阳性乳腺癌细胞株NK受体表达升高与癌细胞骨架破坏水平呈正相关；同时，化疗后72小时，NK受体表达回到了基础水平，提示了NK受体表达的持续升高对化疗诱导的IgG1抗体ADCC效应的重要性。

Tsavaris等^[3]的研究结果显示，紫杉醇和多西他赛均可增加血清干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-2、白介素-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平，促进NK和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）活性，多西他赛作用强于紫杉醇。其中白介素-2通过刺激、活化参与ADCC作用的效应细胞（T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞）来发挥作用。Repka等^[4]采用白介素-2联合IgG1抗体治疗HER2阳性转移性乳腺癌，应用白介素-2后，患者血中NK细胞数量明显增多。Fleming等^[5]应用白介素-2联合IgG1抗体治疗HER2阳性乳腺癌证实安全有效。

利用对IgG1抗体耐药的HER2过表达乳腺癌移植物模型进行研究，对比IgG1抗体联合紫杉醇与紫杉醇单药的抗瘤作用，结果显示，尽管肿瘤细胞已对IgG1抗体产生耐药性，但当与化疗药物联用时，仍能继续发挥其抗肿瘤作用；而这一作用机制可能与肿瘤组织基因谱发生可逆性改变及IgG1抗体的ADCC效应相关。

从基础到临床，基于ADCC，拉帕替尼与抗HER2单抗“相互成就”

既往研究发现，拉帕替尼在体外试验和移植瘤模型中均可与IgG1抗体起协同作用，其机制可能与以下因素有关：两者联合能够更强烈地抑制pAKT和ERK活性；拉帕替尼能够增强IgG1抗体的ADCC作用；拉帕替尼能够增强HER2的表达。

2015年，RIKI OKITA等的临床前研究就已证实拉帕替尼可通过上调恶性胸膜间皮瘤细胞株的HER2表达水平来增强IgG1抗体ADCC作用，经拉帕替尼处理过的细胞表面聚集了更多的IgG1抗体；同时通过分离来自恶性胸膜间皮瘤患者的肿瘤细胞，发现拉帕替尼可上调HER2和表皮生长因子受体（EGFR）表达进而增强IgG1抗体ADCC效应。研究者由此推测拉帕替尼联合IgG1抗体是恶性胸膜间皮瘤的有效联合治疗方案。

EGF104900研究将IgG1抗体及拉帕替尼这两种机制不同、作用位点不同的药物联合应用，对比拉帕尼替单药方案的疗效。结果显示，与拉帕替尼单药治疗相比，联合治疗可显著延长患者无进展生存期[PFS，11.1周对8.1周，风险比（HR）=0.73，95%可信区间（CI）：0.57~0.93，P=0.008]。且联合治疗组中，PFS维持6个月以上的患者比例也显著高于单药治疗组（28%对13%，P=0.003），中位OS分别为14.0个月和9.5个月（HR=0.74，95%CI：0.57~0.97，P=0.026）。拉帕替尼联合IgG1抗体成为IgG1抗体耐药后的有效选择。

基于ADCC，伊尼妥单抗“莫愁前路无知己，天下谁人不识君”！

伊尼妥单抗是由三生国健药业（上海）股份有限公司自主研发的中国首个生产工艺优化、Fc段修饰、具有更强ADCC的创新抗HER2单抗。伊尼妥单抗与曲妥珠单抗有相同的2个Fab段、Fc段重链恒定区第359和361位氨基酸优化修饰。既往研究结果^[6]表明，伊尼妥单抗与曲妥珠单抗具有同样的抗HER2效果，同时伊尼妥单抗具有更好的ADCC效应。

基于前述紫杉醇类化疗药物、拉帕替尼TKI类药物增强ADCC、增效抗HER2单抗的协同效应，作为中国首个生产工艺优化的Fc段修饰、与曲妥珠单抗等效抗HER2、更好ADCC的伊尼妥单抗，理论上同样有望与紫杉醇类化疗药物、TKI类药物成为“前路知己”，合力产生更强ADCC、更大抗肿瘤作用，携手迈进抗HER2免疫3.0时代，共同惠及更多肿瘤患者！

（备注：本文中IgG1抗体指曲妥珠单抗、伊尼妥单抗）

参考文献

[1] Clynes RA, Towers TL, Presta LG, et al. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets[J]. Nature Med，2000，6(4):443-446.

[2]Abstract P5-18-10.DOI:10.1158/0008-5472.SABCS12-P5-18-10 Published December 2012.

[3] Tsavaris N, Kosmas C, Vadiaka M, et al. Immune changes in patients with advanced breast cancer undergoing chemotherapy with taxanes[J]. Br J Cancer，2002，87(1):21-27.

[4] Repka T, Chiorean EG, Gay J, et al. Trastuzumab and interleukin-2 in HER2-positive metastatic breast cancer：a pilot study[J]. Clin Cancer Res，2003，9(7):2440-2446.

[5] Fleming GF, Meropol NJ, Rosner GL, et al. A phase I trial of escalating doses of trastuzumab combined with daily subcutaneous interleukin 2：report of cancer and leukemia group B 9661[J]. Clin Cancer Res，2002，8(12):3718-3727.

[6]王晓闻，刘培培，吕锋华，等. 抗 HER2人源化单克隆抗体药物关键质量属性评价[J]. 中国药学杂志，2015，50（12）：1054-1061.