多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，发病率正逐年增高。几十年来，多发性骨髓瘤的治疗出现了大量新进展，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体等，显著延长了患者生存，但目前尚无法根治，几乎所有的患者最终会进入疾病的复发难治阶段。针对这部分患者，目前仍存在大量未被满足的治疗需求。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞是近年来新兴的细胞免疫治疗手段。采用患者本身的T淋巴细胞，在体外通过病毒转染的方法，将针对肿瘤靶点的CAR分子整合到T细胞中从而制备CAR-T细胞。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞在难治复发多发性骨髓瘤中取得了重要突破，为这部分患者带来了生存的新希望，目前国外已有两款BCMA CAR-T细胞产品获批上市。

黄河教授团队于2021年发表于Clinical cancer research的论文总结了BCMA CAR-T细胞治疗难治复发多发性骨髓瘤的临床数据，总体反应率98.3%，完全缓解率70.3%。但仍有约60%的患者面临疾病复发，复发后预后极差，缺乏有效治疗手段。因此亟须寻找有效的免疫治疗新靶点，这也是目前全球该领域的研究热点。

2023年1月31日，浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河教授团队在Lancet haematology期刊在线发表的题为GPRC5D CAR T cells (OriCAR-017) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (POLARIS): a first-in-human, single-centre, single-arm, phase 1 trial的研究显示，GPRC5D CAR-T在难治复发多发性骨髓瘤患者中的良好安全性和初步有效性，其中包括BCMA CAR-T后复发的患者。

GPRC5D是一种G蛋白偶联受体，它高表达于恶性浆细胞，且与BCMA的表达相互独立；除此之外，它在正常细胞中仅表达于皮肤角化组织，是潜在的多发性骨髓瘤免疫治疗新靶点。

研究团队基于OriAb和OriCAR两个自主研发技术平台，开发了靶向GPRC5D的CAR-T细胞（OriCAR-017），并开展了针对难治复发多发性骨髓瘤的Ⅰ期临床研究。该研究纳入了10例难治复发多发性骨髓瘤患者，既往中位治疗线数为5.5线，其中5例为BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者。另外，其中6例患者为细胞遗传学高危，4例患者合并髓外病灶。

该研究的早期数据在2022年ASCO会议上进行了口头报告，引起了较大关注，Cancer discovery期刊专门报道了本临床研究疗效佳，反应率达100%。而总结发表于Lancet haematology的研究最新数据，进一步显示出了令人兴奋的临床获益。

安全性方面，该研究在3个剂量组均无剂量限制性毒性，无严重不良事件。常见3级以上不良反应主要是血液系统毒性，但恢复迅速。所有患者均发生了低级别的CRS，其中9例为1级，1例为2级，无神经毒性报道，包括5例BCMA CAR-T后复发的患者在内，10例患者的总体反应率为100%，其中6例（60%）获得严格意义的完全缓解（sCR），4例（40%）获得非常好的部分缓解（VGPR）。

该研究显示了OriCAR-017在难治复发多发性骨髓瘤中的良好安全性和初步有效性，以及未来巨大的临床应用前景，也促进了该产品中美两地的注册临床研究申报。

来自德国汉堡大学医学中心的Nico Gagelmann教授和来自美国国家癌症研究所的Jennifer Brudno教授对此研究发表了述评：BCMA CAR-T在难治复发多发性骨髓瘤中取得了重要突破，但缓解后仍有复发，因此亟须免疫治疗新靶点。本研究中靶向GPRC5D的CAR-T细胞在难治复发多发性骨髓瘤中显示出了令人鼓舞的疗效，尤其是在BCMA CAR-T后复发的患者中同样有效，同时安全性良好，未来值得期待。