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近日，上海市胸科医院韩宝惠教授发起的BGB-A317-2001-IIT研究（简称2001-IIT研究）队列1主要终点分析全文在线发表于国际知名期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer（JITC），该杂志是国际癌症免疫治疗疗法(SITC)协会官方期刊。为此，中国医学论坛报社特邀Leading PI韩宝惠教授对EGFR TKI耐药NSCLC免疫治疗细分领域进行访谈，从深度解析2001-IIT研究数据到畅谈EGFR TKI耐药NSCLC免疫治疗格局，为临床实践提供指导。
高效安全，2001-IIT开拓同类研究版图“新大陆”
2001-IIT研究[1]是一项前瞻、开放、单臂Ⅱ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合含铂双药化疗治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFR TKI治疗失败的非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性。
研究设计了两个队列，队列1为替雷利珠单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇诱导治疗，培美曲塞联合替雷利珠单抗维持治疗；队列2为替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及白蛋白紫杉醇诱导治疗，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗维持治疗。该研究不仅纳入指南推荐的EGFR敏感突变患者，还包括少见突变患者、临床常见的3类TKI耐药患者、TKI联合抗血管治疗的患者等多种类型，研究人群与EGFR TKI耐药患者的临床实践完美契合，满足了尚未得到满足的临床需求。
目前，EGFR突变人群的比例在中国占了三分之一，而对于EGFR TKI耐药患者，除了通过已诱导出新的靶点进行靶向治疗外，后续治疗仍然是相对空白的领域，因此耐药的处理具有普遍的临床意义。2001-IIT研究的成功无疑为EGFR TKI耐药患者带来了新的希望。该研究队列1共入组69名患者，截至2022年6月30日，中位随访8.2个月，62名患者纳入疗效分析，并且达到了预设的主要研究终点：1年的无进展生存期（PFS）率为23.8%，明显高于历史对照IMPRESS[2]研究1年PFS率7%；中位无进展生存期（mPFS）达到7.6个月；中位总生存期（mOS）还未达到，1年总生存期（OS）率位74.5%；客观缓解率（ORR）为56.5%，疾病控制率（DCR）为87.1%，这些数据在当前EGFR耐药的后线治疗中十分亮眼。令人欣喜的是，在安全性方面，3-4级治疗新发不良事件（AE）发生率为40.6%，没有5级AE发生，其中3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为39.1%，常见的TRAE为化疗相关；免疫相关不良事件（irAE）发生率为27.5%，3-4级irAE仅为7.2%, 总体显示出良好的安全性。亚组分析显示，既往接受过1代/2代EGFR TKI和3代EGFR TKI的患者相较于仅接受过1代/2代EGFR TKI患者具有更短的mPFS（7.5个月 vs 9.8个月，P=0.031）；ctDNA阳性的患者相较于ctDNA阴性患者具有更短的mPFS（7.4个月 vs 12.3个月，P=0.031）。
总体来看，替雷利珠单抗在2001-IIT研究中证明了其潜力和价值，为EGFR TKI耐药患者提供了更加安全有效的后线治疗选择。
三药联合，助力NSCLC患者全程获益
在2001-IIT研究队列1中，“ 免疫+含铂化疗”治疗EGFR TKI耐药患者的良好疗效增加了研究者对于免疫治疗的信心。尽管ORIENT-31[3]研究的四药方案已经获批适应证，并证明“免疫+含铂双药化疗+抗血管”方案可以进一步提升疗效，但3级以上TEAE、irAE发生率以及治疗中断率均显著增加，同时EGFR突变患者在经历了多线治疗后，患者的身体功能（PF）评分和脏器功能都会有所下降，由此产生的经济压力和安全风险都导致其临床接受度不高，减少了后线治疗选择。因此，探索一个能够在保证疗效的同时，扩大适用人群的方案，使更多患者获益的想法应运而生。
对于患者而言，加用顺铂/卡铂治疗后，不可逆的毒副反应明显增加，而去掉铂治疗后，尽管用药数量做了减法，但疗效和安全性明显提升。为了进一步探索，2001-IIT研究增设的队列2中，进行了替雷利珠单抗+白紫单药化疗+贝伐珠单抗的三药联法方案探索。其中，替雷利珠单抗是改善肿瘤的“土壤”，通过免疫治疗改善肿瘤的微环境；白紫单药化疗能够有效杀伤肿瘤细胞的DNA，进而提升疗效；贝伐珠单抗是具备化疗增敏作用的抗血管药物，可以通过特异性靶向结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF与其受体结合，抑制了肿瘤的血管形成。这三种治疗手段充分发挥协作治疗的作用，去铂降低了毒性，同时保留铂作为后线治疗的选择。从全程治疗的角度看，可能给患者带来更大获益。
目前队列2已于今年2月完成入组，并正在进行随访工作。其早期数据显示出了非常出色的疗效，临床结果也会在不久的将来公布，非常值得期待，相信它的设计能够为临床实践提供更加灵活和切实可行的循证证据。
客观理性，临床研究不同结果的看待法则
EGFR耐药后可能出现多种耐药机制，当耐药机制产生新的靶点的时候，毫无疑问首选靶向治疗，然而，在许多情况下，耐药机制可能出现C797S顺势或反式突变或机制尚不明确等不同类型的耐药表现。针对这些机制的多样性，需要寻找更合适的治疗策略。
国际上对于EGFR耐药后的研究很多，其中CheckMate-722[4]和KEYNOTE-789[5]是两个免疫治疗联合传统化疗克服耐药的经典研究，但均取得了阴性的结果。通过对大量文献的阅读，我们发现在EGFR耐药发生之后，部分人群对于免疫检查点抑制剂的治疗表现出敏感性，因此免疫治疗为耐药患者提供了希望，但这并不适用于每个患者或每个研究，而是和筛选病人和制定有效的治疗方案有关。
国内的ORIENT-31研究采用了四药联合方案，达到了空前的治疗强度。鉴于四药联合在三线治疗中的耐受性较低，因此该项研究入组的患者需满足身体功能（PF）评分状态良好且三线治疗后肿瘤负荷相对较小的条件。这也是ORIENT-31研究和CheckMate-722研究以及KEYNOTE-789研究入组人群的不同之处，也是获得阳性结果的原因之一。而对于那些无法耐受四药方案的患者，采用去铂化疗的三药联合方案，更能体现药物协同的作用优势。
根据2001-IIT研究结果显示，其研究数据较ORIENT-31还要略胜一筹，这也证明，虽然治疗方案从四药减到三药，但却能够维持更好的疗效。因此，在临床研究中出现阴性和阳性结果与研究选择人群有一定关联。针对不同研究结果，既要看到阳性结果，也应思考阴性结果的研究设计带来何种启示。
此外，为了更好地指导临床实践，《晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗共识（2022版）》已经在《中华肿瘤杂志》正式发表，引起了全国专家的高度关注。同时，基于新证据的生成以及临床应用经验的积累，2023更新版共识也已见刊，期望其持续为驱动基因阳性NSCLC免疫治疗临床应用提供规范化引导，也期望2001-IIT研究的治疗策略能够通过共识传达给全国各级医院的同行，以供参考。
结语
基于出彩的研究数据，BGB-A317-2001-IIT多次取得高质量学术成果，以“三药联合方案”成功开拓EGFR敏感突变且既往EGFR TKI治疗失败的NSCLC治疗版图，不仅为临床更新了治疗策略，更为患者提供了更加切实的获益，无疑成为优选方案。期待队列2研究结果早日公布，为临床实践提供更加灵活和更加切合实际的循证依据。
韩宝惠 教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科学科带头人
主任医师；博士生导师
中华肺癌学院 执行院长
CSCO执委，CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
[1] BGB-A317-2001-IIT.Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
[2] IMPRESS.Tony Mok.
[3] Shun Lu, et al. 2022 ESMO. LBA 58.
[4] Lu S, et al. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1167-1179.
[5] Keynote-789.2023 ASCO.LBA 9000.
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