宫颈癌是全球女性恶性肿瘤第四大发病和死亡原因，其中LACC患者（IB3和IIA2-IVA期宫颈癌）约占37%。尽管以顺铂为基础的同步放化疗（CCRT）已成为标准治疗，但仍有相当比例的患者出现复发或转移。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗策略为LACC带来了新希望。KEYNOTE-A18研究推动了CCRT联合帕博利珠单抗用于新诊断的III-IVA期LACC患者的治疗模式改变，而新辅助免疫化疗后进行根治性手术能为IB3/IIA2期LACC带来多大程度的临床价值，仍需进一步的探讨。

NATIC研究是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，该研究创新性地评估了抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案，在初治IB3/IIA2期LACC患者中的疗效和安全性。

本研究共纳入30例患者（IB3期11例，IIA2期19例），所有患者均完成3周期新辅助免疫联合化疗并接受了根治性手术。对患者术后病理进行评估，研究结果显示：主要研究终点pCR（病理完全缓解）率为66.7%（20/30），另有4例（13.3%）达到主要病理缓解率（MPR），合计满意病理缓解（OPR，定义为pCR+MPR）率为80.0%（24/30）。客观缓解率（ORR）达90.0%，其中56.7%为完全缓解（CR）。中位随访时间14.7个月时，18个月无病生存率（DFS）为90%。术后需要接受辅助治疗的不满意病理缓解（non-OPR）患者仅占20%。研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗具有良好的抗肿瘤活性和安全性，大大降低了IB3/IIA2期LACC患者术后辅助治疗的应用（包括同步放化疗、放疗和化疗），降低了患者的经济负担及术后辅助治疗带来的并发症，有望为LACC的治疗提供新的选择。

患者的基线特征、肿瘤应答及病理应答情况

值得注意的是，影像学与病理评估一致性仅56.7%，7例影像学评估为PR的患者术后病理评估为pCR，5例影像学评估为CR的患者术后病理仍发现有残存肿瘤。pCR患者的PD-L1 CPS评分显著高于未达到pCR（non-pCR）的患者（中位数 77.5对8.5，P<0.001），但是1例PD-L1 CPS<1的患者术后病理评估达到了pCR。接受延迟手术（手术时间间隔>6周）的患者pCR率较高，达到83.3%，该结果表明在新辅助免疫化疗后4~6周后进行手术可能会改善病理反应。

通过对血液（上）和肿瘤组织（下）样本的NGS测序分析，探究了基因组突变与新辅助治疗疗效之间的关系

探索性生物标志物分析显示，non-pCR组的基线bTMB显著更高，表明ctDNA检测可以为预测治疗效果提供有价值的见解。进一步分析基线肿瘤组织中的免疫相关特征显示，pCR组具有更高水平的溶细胞特征、CD8+T细胞、T细胞耗竭和 IFN-γ特征，表明其肿瘤免疫微环境更“热”，而IFN-γ可能是影响新辅助免疫治疗疗效的生物标志物，并可能诱导有效且持久的抗肿瘤免疫反应。免疫细胞丰度分析显示，与non-pCR组相比，pCR组的B细胞、CD8+T细胞、CD4+记忆T细胞和NK细胞水平显著更高。这一发现与在pCR组基线样本中观察到的更高免疫基因表达水平一致。从临床结果到实验室分析，分子层面的见解不仅验证了观察到的临床反应，而且揭示了新辅助免疫化疗后手术潜在获益的生物学机制。

不同应答组之间差异基因、免疫信号及肿瘤微环境的比较

安全性方面，最常见的TRAEs是淋巴细胞减少（27/30，90.0%）、贫血（21/30，70.0%）和低白蛋白血症（21/30，70.0%），仅1例患者（3.3%）出现≥3级免疫相关不良事件（irAE），该患者在术后2周出现周围神经病变（包括肢体麻木和腿部无力），进展为吞咽和呼吸困难，最终诊断为格林-巴利综合征，经大剂量皮质类固醇治疗后症状明显改善。

刘文欣

天津医科大学肿瘤医院

妇科肿瘤科 主任医师  肿瘤学博士  硕士生导师

中国抗癌协会卵巢癌专业委员会委员

中国抗癌协会中西整合宫颈癌专业委员会常务委员

中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会常务委员

天津市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

长期从事妇科各种良恶性肿瘤的诊断、外科治疗、综合治疗及相关基础及临床研究。擅长宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴阴道肿瘤、腹膜后肿瘤等各种疑难手术、肿瘤细胞减灭术和系统性淋巴结清扫术，熟练掌握妇腔镜及机器人手术操作技术。作为天津医科大学肿瘤医院妇科肿瘤MDT专家，在规范化治疗的基础上，对妇科肿瘤的个体化治疗及综合治疗有丰富的临床经验。近年来在国内外核心期刊、中华医学会系列杂志及SCI杂志上以第一作者及通讯作者发表论文数十篇，承担国家级及省部级多项科研课题研究工作，主持完成的课题“子宫内膜癌发病相关基因的筛选克隆与鉴定的研究”，于2006年通过天津市科委组织的专家论证，其成果水平达国际先进。参与《肿瘤手术学》等专著的编写，参与天津医科大学研究生《肿瘤学》教材的编写并担任英语授课教师，2009年被评为天津医科大学肿瘤医院新世纪人才，2014年至今连续被评为天津医科大学肿瘤医院优秀主诊医师或十佳主诊医师。

来源：天津医科大学肿瘤医院