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作者：上海市第六人民医院 汪纯
双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，属于焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团，与骨骼羟基磷灰石具有高亲和力，能够特异性结合到骨重建活跃部位，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。
不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力存在明显差别。因此不同双膦酸盐在临床上的使用剂量及用法也有所差异。目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐包括：阿仑膦酸钠（Alendronate sodium）、唑来膦酸（zoledronic acid）、利塞膦酸钠（risedronate sodium）、伊班膦酸钠（ibandronate sodium）和米诺膦酸（minodronic acid）。
有充分的循证医学证据显示双膦酸盐可显著降低椎体骨折、非椎体骨折和髋部骨折风险，因此在抗骨质疏松治疗中占有非常重要地位。
根据2022版指南推荐，对所有原发性骨质疏松症患者按照骨折风险分层进行药物选择。指南指出，符合骨质疏松症诊断的患者均属于骨折高风险者，初始药物可选择阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠等，若口服药物不耐受，可选择唑来膦酸或地舒单抗等。
骨质疏松症患者合并以下任意一条危险因素，均属于极高骨折风险者：
（1）近期发生脆性骨折（特别是24个月内发生的脆性骨折）；
（2）接受抗骨质疏松症药物治疗期间仍发生骨折；
（3）多发性脆性骨折（包括椎体、髋部、肱骨近端或桡骨远端等）；
（4）正在使用可导致骨骼损害的药物[如高剂量糖皮质激素（≥7.5 mg/d泼尼松龙超过3个月）等；
（5）DXA测量的骨密度T-值＜-3.0；
（6）高跌倒风险或伴有慢性疾病导致跌倒史；
（7）FRAX计算未来10年主要骨质疏松骨折风险＞30%或髋部骨折风险＞4.5%。
对于极高骨折风险的患者，初始药物可选择特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗或罗莫佐单抗。对于髋部骨折极高风险患者，建议优先选择唑来膦酸或地舒单抗。
双膦酸盐总体安全性较好。部分患者首次口服或静脉输注双膦酸盐后可能出现一过性发热、骨痛、肌痛等一过性“类流感样”症状，多在用药3天内自行缓解，症状明显者可予非甾体类解热镇痛药对症治疗。
颌骨坏死（ONJ）：ONJ是双膦酸盐罕见不良反应。在原发性骨质疏松症患者中，ONJ的发病率仅为万分之一到十万分之一。超过90%的ONJ发生于恶性肿瘤患者应用大剂量静脉输注双膦酸盐后，发生率约1%-15%，也可见于存在严重口腔疾患者等。已使用双膦酸盐治疗的患者，如需进行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3-6个月后再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复双膦酸盐治疗。
非典型性股骨骨折（AFF）：AFF在使用双膦酸盐类药物的患者中绝对风险非常低（3.2-50例/100,000人年）。AFF发生可能与应用双膦酸盐类药物疗程时长有关。一旦发生AFF，应立即停用双膦酸盐等骨吸收抑制剂，停药后AFF风险迅速下降。
药物假期是双膦酸盐抗骨质疏松治疗中非常重要且特有的内容。众所周知，抗骨质疏松症药物疗程应个体化、长期化，所有治疗至少应坚持1年。对双膦酸盐类药物而言，何时进入药物假期以及何时重启治疗，是临床实践中的热点问题。
2022版指南建议，口服双膦酸盐一般用5年，最长可到10年。而静脉唑来膦酸，高骨折风险患者一般用3年；极高骨折风险者建议6年。同时在治疗前和停药前都须全面评估骨质疏松性骨折的发生风险，并对患者进行骨折风险分层管理。
若处于药物假期的患者， 出现骨密度降低超过DXA测量的最小有意义变化值（LSC）、骨转换指标水平较前明显升高，股骨颈骨密度T值≤-2.5，或发生新的脆性骨折，提示患者骨折风险升高， 建议结束药物假期，重启抗骨质疏松症药物治疗，可以恢复使用双膦酸盐或其他抗骨质疏松症药物。
尽早开始抗骨质疏松症药物治疗是预防再骨折的关键。在骨质疏松性骨折围手术期使用口服或静脉双膦酸盐对骨折愈合无明显不良影响，因此可以及早用药。
综上所述，指南中有关双膦酸盐治疗的要点归纳如下：
（1）指南推荐阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠用于骨折高风险者初始治疗，若口服药物不耐受，可选择唑来膦酸等。唑来膦酸也被指南推荐用于极高骨折风险的患者，特别是髋部骨折极高风险患者。
（2）双膦酸盐总体安全性良好。
（3）双膦酸盐特有药物假期，口服双膦酸盐一般用5年，最长可到10年；静脉唑来膦酸高骨折风险用3年，极高骨折风险用6年。
（4）在骨质疏松性骨折围手术期使用双膦酸盐对骨折愈合无明显不良影响。
请简述口服和静脉双膦酸盐一般推荐用几年后进入药物假期？
指南推荐骨折高风险者初始治疗药物包括（）
A.阿仑膦酸钠
B.利塞膦酸钠
C.口服药物不耐受，可选择唑来膦酸或地舒单抗
D.特立帕肽
老年女性，85岁，身高150 cm，体重48 kg。1.5年前发生L1、T12椎体压缩骨折；8年前跌倒后出现右侧股骨颈骨折，行右髋关节置换术。肝功能未见异常，肾小球滤过率48ml/分。骨密度检测显示腰椎2-4 T值 -4.2，股骨颈 T值 -3.1。下列哪项治疗方案最适合该患者（B）
A.特立帕肽联合地舒单抗
B.特立帕肽序贯地舒单抗
C.特立帕肽序贯唑来膦酸
D.特立帕肽联合唑来膦酸
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