2024乳腺癌国际交流大会-乳此视界观-第一站，邀请美国贝勒大学医学中心女性乳腺癌研究主席Joyce A.O'Shaughnessy教授与中国的乳腺癌专家就乳腺癌免疫治疗的进展和临床应用进行学术交流，针对热点问题——乳腺癌免疫治疗的生物标志物进行了深入解读和热烈讨论。

随着免疫治疗的不断发展，免疫治疗适宜人群从最早的TNBC、免疫调节型TNBC，到国内外指南推荐的程序性细胞死亡因子受体配体1(PD-L1)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、高水平的肿瘤突变负荷(TMB-H，≥10mut/Mb)以及微卫星高度不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)等生物标志物检测后进行免疫治疗的患者，免疫治疗越发精准化，个性化^1-3。

PD-L1是接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的常规监测指标，通过检测患者体内的PD-L1表达情况，可预测预后和基于程序性细胞死亡因子受体1(PD-1)的治疗缓解。在乳腺癌中，TNBC的PD-L1表达率最高，其次便是人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性和管腔型乳腺癌，提示TNBC患者可通过ICI治疗得到较大获益⁴。KEYNOTE-119和KEYNOTE-355研究均发现了PD-L1表达与疗效的相关性，TORCHLIGHT研究结果显示，对于PD-L1 CPS≥1的患者，在接受免疫治疗后，其无进展生存期(PFS)和OS均可得到显著改善⁷。

TIL水平高(≥75%)的TNBC患者的15年累积远处转移或死亡发生率仅为2.1%⁸。TNBC，尤其是部分早期TNBC因具有高水平的基质肿瘤浸润淋巴细胞(sTIL)，在无系统治疗的情况下也预后良好。临床上，可通过监测TILs表达水平与患者病理学完全缓解(pCR)的相关性，以预测患者ICI治疗结局。NeoPACT和GeparNuevo研究发现，在接受ICI治疗的早期TNBC患者中，除PD-L1、DNA损伤反应(DDIR)和肿瘤浸润性髓样细胞(TIMs)外，sTIL亦可预测pCR，且sTIL较高时，pCR显著改善(P<0.01)^9-10。TBCRC 043研究发现晚期TNBC患者ICI获益与较高的TILs、突变负荷相关¹¹。

TMB-H、以及MSH-I/dMMR是检测患者体内的突变情况并指导免疫治疗的指标，推荐在选择治疗前进行检测，无论任何分型¹。TMB-H常发生于转移性乳腺癌和TNBC中，发生率仅为5%。在早期TNBC中，无论是否与PD-1抑制剂或化疗单独治疗，其均与pCR显著改善相关⁴。但鉴于在乳腺癌发生频率较低，仅为0％~1.5％，因此关于MSI-H乳腺癌人群的临床疗效数据并不丰富，且该指标在免疫治疗获益的“H”阈值能否进一步缩小，尚需探索^1,4,12。

目前，除了继续研究验证这些标志物作为筛选和评估免疫疗效的生物标志物价值外，进一步挖掘新的生物标志物也是当前所需。截止至今，已有多位研究者不断致力于开发挖掘新的生物标志物，通过在细胞、蛋白组织、基因等不同层面探索，发现新的生物标志物如肿瘤炎症特征(TIS)、自然杀伤T细胞(NKT)、CCL19阳性树突状细胞、主要组织相容性复合体(MHC)、T细胞抗原受体(TCR)以及基因特征TAP1、IRF4、S100A9-CXCL12等也在免疫预测疗效中发挥特定作用，除此之外，三级淋巴样结构(TLS)亦是近几年的乳腺癌免疫治疗领域中的“熟面孔”。

在细胞层面，TIS可量化肿瘤微环境中的适应性免疫应答，预测TNBC患者的PFS疗效结果，预测患者结局，无论处于任何疾病阶段¹³。而CCL19阳性树突状细胞作为肿瘤微环境中的一员，其功能状态与抗PD-1/PD-L1的良好缓解相关。若抑制CCL19阳性树突状细胞表达，CCR7+ CD8+ T细胞及抗PD-1诱导的肿瘤消除作用减弱¹⁴。而NKT的细胞毒活性在功能上与CD8+T细胞相似，属于先天淋巴样细胞，NKT表面传递的激活信号和抑制信号治疗靶细胞密切相关¹⁵。NKT与许多实体瘤的临床结局相关，在乳腺癌中，NKT数量与接受ICI治疗的预后呈正相关，但与化疗无关¹⁶。

在蛋白层面，TCR可通过定量存在的免疫细胞亚群来提高TIL的预测价值，目前正成为各种癌症免疫治疗中的预测生物标志物。MHC作为TCR配体，主要包含MHC-I和MHC-II，MHC-I的表达对于抗原呈递和T细胞导向的免疫治疗应答至关重要⁴。有研究表明，TNBC患者在MHC-I表达中表现出肿瘤内异质性，MHC-I异质性与抗PD-L1治疗的临床耐药性和乳腺癌的NK:T细胞比值增加相关，当MHC-I缺失时，抗肿瘤免疫和ICI治疗缓解阻断，MHC-I的异质性以IFNγ依赖性方式导致NKT浸润增加¹⁷。MHC-II是一种泛癌症生物标志物，在乳腺癌中，增殖的CD8+ TCF1+ T淋巴细胞与MHC-II阳性癌细胞比值是ICI治疗缓解的主要预测因子¹⁸。

在基因特征层面，在接受ICI治疗的早期TNBC患者中，发现达到pCR患者和未达到pCR患者中的TAP1和IRF4的表达差异较为显著(P=0.001)，可作为新辅助治疗的潜在预测生物标志物¹⁹。乳腺癌中的BRCA1突变率越低，其免疫疗效越好，当BRCA1发生突变时，S100A9-CXCL12信号通路激活，髓源性抑制细胞(MDSCs)出现扩增和积累，促进癌症进展。而S100A9-CXCL12信号的抑制剂与αPD-1抗体联合治疗可以有效抑制这些致癌作用²⁰。

此外，TLS与转移性黑色素瘤、肾细胞癌和肉瘤中的ICl临床缓解有关，在乳腺癌中，50%的TNBC和HER2阳性乳腺癌中存在独特的B细胞基因特征。TNBC中的B细胞可在基质中形成三级淋巴结构簇。TLS可预测乳腺癌疗效，其数量与乳腺癌的生存期无关，与乳腺癌pCR正相关^4,21。

虽然大多生物标志物仍处于理论或者临床前研究阶段，但仍有部分生物标志物如TCR、MHC-I和TIS等进展至临床研究阶段，为临床精准治疗提供支持。

TCR克隆性增加与化疗pCR率增加显著相关，外周血中TCR的多样性越大，预示着乳腺癌对新辅助化疗的临床缓解越好。TCR多样性增加与肿瘤微环境炎症和抗PD-1的应答正相关⁴。接受单独化疗治疗的晚期TNBC患者的TCR克隆性及丰度无差异，但联合ICI治疗后，肿瘤内的T细胞克隆扩增²²。

MHC-I的表达水平与患者PFS相关。TBCRC 043研究发现在肿瘤特异性MHC-I(tsMHC-I)高表达的患者中，与单独化疗治疗相比，化疗联合ICI治疗的患者PFS得到改善，然而对于tsMHC-I低表达的患者，两个治疗组的PFS无显著差异。提示tsMHC-I高表达的转移性TNBC患者更有可能在ICI治疗中获益^11,17。

TIS是具有较大潜力的免疫疗效预测性生物标志物，可预测TNBC和HER2阳性乳腺癌患者的ICI疗效，具有高TIS评分的患者可在ICI治疗中获益最大化。在接受新辅助化疗(NACT)的HER2阳性乳腺癌患者中，具有高TIS评分的患者pCR均优于低TIS评分的患者，在联合ICI治疗后，高TIS评分的患者pCR获益差异显著(P<0.001)²¹。在接受新辅助化疗后具有中/高残留病灶的TNBC患者中，发现TIS评分与生存获益相关，高TIS评分的患者估计中位PFS可达71.7个月(PFS：71.7个月vs18.2个月，HR=0.28，P=0.002)¹³。无独有偶，在晚期TNBC患者中，ALICE研究发现高于中值TIS的患者PFS较优（HR 0.67 vs HR 1.04）²³。