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在2020年“第四届长三角肝病高峰论坛暨肝脏肿瘤多学科诊治学术研讨会”上，苏州市第五人民医院副院长、苏州市感染性疾病临床医学中心主任朱传武教授作了题为“低病毒血症（LLV）慢乙肝患者的优化治疗策略”的精彩报告。
朱教授首先指出，慢乙肝治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。
多项国内国际指南/共识推荐：抗病毒治疗HBV DNA越低越好。然而，在HBV DNA高敏检测项目PILOT中发现，过去中国HBV DNA检测阴性（指采用常规PCR方法检测）的患者，再次采用高敏检测后发现，其实有1/4左右的患者HBV DNA是≥20 IU/mL的，说明这部分患者是未取得完全病毒学应答。这也成为今后的乙肝防治工作进一步可提升的空间。
研究发现：ETV治疗12个月应答不佳的患者，继续原方案治疗3年累计病毒抑制率仅为57.5%，由此可见，ETV治疗应答不佳的乙肝患者继续原方案治疗的累积病毒抑制率是不高的。朱教授指出这是目前临床中面临的一大难点。
一项来自韩国的回顾性队列研究，共纳入130例初治或LAM经治的ETV治疗12个月应答不佳患者，维持ETV治疗并随访34.9个月，ETV耐药率在初治患者和LAM经治患者中分别为5.9%和21.4%。ETV耐药发生的平均时间为40.8个月；时间最短的病例在ETV治疗24个月后发生耐药。这项研究提示，ETV治疗12个月应答不佳且维持原治疗的患者耐药发生率是相当高的。
另外，研究还发现LLV促进肝纤维化进展。一项关于慢性HBV感染患者的纵向研究，纳入了239例慢性乙肝病毒感染者，他们均接受ETV治疗，其中163人在基线时有明显肝纤维化。分析发现，将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA（检测下限为20 IU/mL）。
那么，ETV治疗应答不佳会有什么后果呢？朱教授接下来分析了一项长期回顾性队列研究，该研究纳入了875例接受ETV单药治疗的慢乙肝患者，以分析低水平病毒血症（<2000 IU/mL）对肝细胞癌风险的影响。中位随访4.5年，9.7%的患者发生HCC。低水平病毒血症（LLV）患者与持续病毒学应答（MVR）患者发生HCC的风险比为1.98。也就是说，长期低水平病毒血症（<2000 IU/mL）显著增加HCC风险。
总结：ETV治疗应答不佳的乙肝患者继续原方案治疗的累积病毒抑制率提升非常有限，应寻求改换药物治疗方案，且越早越好。
朱教授总结了目前对于慢乙肝患者抗病毒治疗的检测与随访策略，如下图：
1. 抗病毒治疗目标为HBV DNA检测不到（< 20 IU/mL），HBV DNA 越低越好，以降低HCC发生风险；
2. 研究显示：低病毒血症的患者继续原方案治疗，有病毒学突破、耐药风险、有肝纤维化进展和HCC发生的风险；
3. 抗病毒治疗的患者应该每3~6个月监测以及时发现疾病进展。对于抗病毒治疗应答不佳者应该及时调整治疗方案。有研究发现，慢乙肝LLV患者换用丙酚替诺福韦片后，可提高其完全病毒学应答比例；
4. 2020 AALSD多项研究显示，接受长期ETV或其他NAs治疗的慢乙肝患者转换至TAF治疗后，病毒学抑制以及肾功能得到显著改善。
本文首发自瑞金感染科
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