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作者:中南大学湘雅二医院 王臻
患者女性,51岁,于2015年2月28日早七点进食馒头和牛奶后出现呕吐,非喷射性,呕吐物为胃内容物,无反酸、嗳气、腹痛、腹泻等,未予重视。下午一点进食米饭和空心菜后再次出现呕吐,性质同前,亦未行特殊处理。之后呕吐频繁,至晚8点共呕吐6次,呕吐性质同前。
遂于晚九点到我院急诊就诊,查末梢血糖示“high”;静脉血β-羟丁酸6.11 mmol/L;动脉血气分析示:pH 7.21,碱剩余﹣4.5 mmol/L。诊断为“呕吐查因:糖尿病酮症酸中毒?”,并予以“静脉胰岛素降糖、静脉补液”等治疗,后患者上述症状减轻,血糖、血酮逐渐下降。
患者为求进一步诊治,遂于2015年3月1日收入我科住院。起病以来,患者无明显多饮、多尿,精神欠佳,食欲差,体重无明显变化,大便和小便无明显异常。
患者既往于1992年行“宫外孕”手术,出血量大(具体不详),输血2000 ml。于2003年诊断为“丙型肝炎病毒(HCV)携带”,未行相关处理。于2014年2月起规律使用“干扰素α+利巴韦林”抗丙型肝炎病毒治疗,2014年8月复查HCV RNA无明显复制。2015年2月因“怕冷”查甲功示FT4 ↓,FT3 ↓,TSH ↑;空腹血糖5.2 mmol/L,诊断为“甲状腺功能减退症”,开始不规律服用“左甲状腺素钠50 μg 每天一次”。
血压106/44 mmHg,脉搏100次/分,身高 165 cm,体重 65.5 kg,BMI 24.1 kg/m2。慢性病容,贫血貌。甲状腺Ⅰ°肿大,质地中等,无明显触痛,颈部未及肿大淋巴结。腹部无压痛、反跳痛,肠鸣音正常。
随机血糖:45.7 mmol/L ↑,β-羟丁酸:6.11 mmol/L ↑,血pH:7.21 ↓,碱剩余:﹣4.5 mmol/L ↓,二氧化碳结合力(CO2CP):15.7 mmol/L ↓,糖化血红蛋白:6.7% ↑,尿常规:尿糖4+;酮体+++,肝肾功能基本正常范围,肌红蛋白:1733 μg/L ↑,血淀粉酶:25.4 IU/L,尿淀粉酶:187.9 IU/L,血脂肪酶:89.5 IU/L ↑,空腹C肽:70.2 pmol/L ↓,餐后2小时C肽:78.0 pmol/L ↓,谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)滴度:1.1034 ↑,蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体(IA-2A)滴度:0.0205 ↑,锌转运体8自身抗体(ZnT-8Ab)滴度:0.0025。
FT3:1.81 pmol/L ↓,FT4:8.5 pmol/L ↓,TSH:107.03 mIU/L ↑,Tg-Ab<20 IU/mL,TPOAb:882 mIU/L ↑,TRAb:17.5 mIU/L,红细胞(RBC):1.73×1012/L ↓,血红蛋白(Hb)65 g/L ↓,红细胞比容(HCT):20.4% ↓,红细胞平均体积(MCV):117.9 fL ↑,平均血红蛋白浓度(MCHC):319 g/L,补体C3:0.31 g/L ↓,补体C4:0.1 g/L ↓,HCV RNA定量:低于检测下限。
甲状旁腺激素(PTH):8.88 pmol/L ↑,25羟维生素D:34 nmol/L ↓,抗可提取性核抗原抗体(ENA):阴性,生长激素:5.53 μg/L,皮质醇(8am):443.6 nmol/L,ACTH(8am):30.4 ng/L,LH:16.55 IU/L,FSH:34.1 IU/L。
1、自身免疫性多内分泌腺病综合征(3型,干扰素治疗所致可能):
暴发性1型糖尿病
糖尿病酮症酸中毒
横纹肌溶解综合征
桥本甲状腺炎
甲状腺功能减退症
巨幼红细胞性贫血
2、病毒性肝炎(慢性,丙型)
3、维生素D缺乏
患者以酮症酸中毒起病,无明显高血糖相关症状(多尿、多饮、多食、体重减轻),糖化血红蛋白接近正常(6.7%)。
起病后胰岛素分泌功能迅速衰竭,空腹C肽<100 pmol/L,餐后2小时C肽<170 pmol/L。
高血糖危象(随机血糖45.7 mmol/L)合并酮症酸中毒(β-羟丁酸6.11 mmol/L,血pH 7.21,碱剩余﹣4.5 mmol/L,CO2CP 15.7 mmol/L),横纹肌溶解综合征(肌红蛋白升高),胰腺外分泌功能受损(胰脂肪酶升高)等。
桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退症(FT4 ↓,FT3 ↓,TSH ↑,TPO-Ab ↑),巨幼红细胞性贫血(Hb ↓,MCV ↑),免疫异常(C3 ↓,C4 ↓)。
综上病例特点,临床诊断为干扰素治疗所致自身免疫性多内分泌腺病综合征,包括暴发性1型糖尿病、桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退症、巨幼红细胞性贫血。对于病因诊断的思考需通过系统随访进一步验证。
首先,通过对患者发病特点和临床特征的分析,以及可能病因的思考,予以停用干扰素治疗。
其次,基于酮症酸中毒起病和胰岛功能衰竭等特点,予以胰岛素强化治疗,即餐时速效胰岛素联合睡前重组甘精胰岛素治疗。
同时,对于甲状腺功能减退症和巨幼红细胞性贫血,分别予以左甲状腺素和铁剂、维生素B12、叶酸等补充治疗。
后续,对患者每3个月进行一次随访,连续随访了12个月。
暴发性1型糖尿病是2000年由日本学者首先提出的1型糖尿病新亚型。起病急、进展快、病情重及预后差是其主要特点。因此,早期识别和及时诊治对于改善暴发性1型糖尿病进展和预后具有重要意义。
目前,暴发性1型诊断标准主要参考2012年由日本学者提出并修正的诊断标准,包括筛查标准、确诊标准及辅助诊断标准。
① 病程短:从出现高血糖症状到诊断酮症酸中毒的病程在1周以内;
② 起病时糖化血红蛋白相对较低:血糖明显升高(≥16.7 mmol/L)时,糖化血红蛋白<8.7%(NGSP认证);
③ 起病时胰岛功能衰竭:空腹C肽<100 pmol/L,或餐后/随机C肽<170 pmol/L。
日本学者提出“缺乏自身免疫证据”“HLA易感基因型”等临床线索。
但根据周智广教授团队系列研究发现,中国人群中暴发性1型糖尿病患者合并自身免疫证据(胰岛自身抗体、胰岛自身抗原反应性T细胞)的比例高达40%。该成果也被世界卫生组织2019年糖尿病诊断分型标准所采纳。
因此,暴发性1型糖尿病的诊断标准更多基于临床发病特点,而关于发病原因的思考仍需更多持续关注和系统阐明。
患者既往病史中有大量输血史和丙型病毒性肝炎并干扰素治疗病史。入院后评估发现存在自身免疫介导的暴发性1型糖尿病(GADA阳性和IA-2A阳性)、桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退症(TPO-Ab ↑)、巨幼红细胞性贫血、免疫反应异常(C3 ↓,C4 ↓)等多种自身免疫异常情况。
用“一元论”解释患者病情的发生发展,临床诊断考虑为干扰素治疗所致自身免疫性多内分泌腺病综合征。
通过后续系统随访发现:停用干扰素治疗后,患者巨幼红细胞性贫血和甲状腺自身免疫反应、甲状腺功能减退等均得到缓解,铁剂、维生素B12、叶酸和左甲状腺素等药物逐渐减量并停用,且血红蛋白和甲状腺功能均长期维持正常水平。
尽管患者胰岛自身抗体持续存在,胰岛功能无明显恢复,但从疾病系统论的角度,我们仍考虑该患者暴发性1型糖尿病与干扰素治疗相关。推测不同内分泌器官对于停用干扰素后免疫反应缓解和功能恢复具有器官差异性,这可能是干扰素治疗相关暴发性1型糖尿病的重要特点,可通过大样本研究进一步确认。
该病例的诊治也丰富了临床上对于暴发性1型糖尿病复杂病因谱的认识。
自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)是指机体同时或先后出现两种或两种以上内分泌腺体的自身免疫性疾病。
APS主要包括1型和2型。
APS 1型主要临床表型包括原发性慢性肾上腺皮质功能减退症、甲状旁腺功能减退症和皮肤黏膜念珠菌病;
APS 2型主要临床表型包括原发性慢性肾上腺皮质功能减退症、自身免疫性甲状腺疾病和自身免疫性糖尿病。
在APS 2型中,如果没有原发性慢性肾上腺皮质功能减退症的情况,即可诊断为APS 3型,即包括自身免疫性甲状腺疾病和自身免疫性糖尿病。
周智广教授团队研究发现,自身免疫性甲状腺疾病与自身免疫性糖尿病的共病发生率非常高。该成果被Nature Review Endocrinology引用,支撑了自身免疫性糖尿病患者中关于自身免疫性甲状腺疾病的筛查策略。
通过本例患者诊治可见,暴发性1型糖尿病不仅可以单独出现,亦可以自身免疫性多内分泌腺病综合征的形式发病。
THE END
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