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2024年，阿尔茨海默病（AD）及其他类型痴呆领域继续保持快速发展的态势。新药仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）于今年相继在我国正式获批上市，为AD的精准靶向治疗提供了新手段。与此同时，人工智能技术的深入应用使得大数据驱动的疾病分子机制研究更加精准，从而进一步推动了对AD病理学的深入解析，并加速了预测及诊断生物标志物的更新和迭代。在《2024年神经科领域进展盘点》中的“痴呆及认知障碍—华山团队进展篇”一文中，复旦大学附属华山医院认知障碍亚专业组将从防、诊、治三个维度回顾本年度华山团队在该领域中的标志性研究成果。
一级预防对于降低AD发病风险和疾病负担至关重要。有鉴于此，我科丁玎教授团队联合武汉科技大学曾燕教授团队基于中国健康衰老与痴呆社区（HEAD）队列，开展了名为“中国多元干预计划”（CHINA-IN-MUDI）的为期两年的多中心、开放标签、随机对照试验，探索中国风格的多元干预对预防认知衰退的效果。本项研究将评估干预策略对AD风险控制的有效性和安全性，为中国公共卫生决策提供依据，研究计划于2025年完成，研究设计发表于The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease杂志1。
在2024年，郁金泰教授团队继续致力于寻找新的可调控危险因素助力AD预防。团队研究发现亚临床心脏变化（包括左心房或左心室的扩大和左心室肥厚）与更严重的AD病理改变以及较差的认知功能相关，研究发表于 Alzheimer’s & Dementia杂志2。同时，还发现心血管代谢（CMD）共病与脑脊液中P-tau181和T-tau水平显著升高相关，尤其是高血压合并糖尿病或心脏病时对tau相关病理的影响更明显，但单一CMD无此效应，研究发表于Alzheimer's research & therapy杂志3。另外，发现肝功能异常可能与AD的临床和病理进展相关，且脑脊液中Aβ和tau病理可能在肝功能异常与认知障碍之间的关系中起到部分中介作用，提示肝功能异常可能是AD新的危险因素，未来需进一步探讨其潜在机制，成果发表于Journal of Neurochemistry杂志4。并且，受邀在Biological Psychiatry杂志撰写AD共病抑郁的流行病学、机制及治疗相关综述5。
在AD诊断方面，郁金泰教授团队利用AI for Medicine策略，发现了对AD诊断和预测具有重要价值的新型脑脊液生物标志物6。在单个蛋白中，YWHAG在识别生物学定义的AD和临床诊断的AD痴呆时表现最佳，准确度分别高达96.9%和85.7%，而使用YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR这4个蛋白组成的组合进一步将诊断准确性提高到了98.7%。这些标志物的诊断性能在独立外部队列及尸检病理队列中均得到了验证，甚至优于经典的AD脑脊液核心生物标志物，成果发表于Nature Human Behaviour杂志。
基于五万余人的大规模自然人群队列，郁金泰教授团队对1463种血浆蛋白组学数据进行了分析和建模，挖掘出与新发全因痴呆（ACD）、新发阿尔茨海默病（AD）和新发血管性痴呆（VaD）三种常见痴呆类型的风险有显著关联的GFAP、NEFL和GDF15三个蛋白，并且发现LTBP2也与痴呆发病关联密切7。这项研究发现的重要血浆生物标志物，为血液学检测从研究到临床的过渡提供新的理论基础，成果发表于Nature Aging杂志。进一步，郁金泰教授团队还绘制了迄今最全面的人类疾病与健康的蛋白组图谱，构建了一个开放获取的全面蛋白质组-表型资源数据库，并结合人工智能大数据分析方法构建了AD等疾病的诊断预测模型以及发现了26个药物治疗新靶点，为精准医学的实施提供了重要科学依据，成果发表于Cell杂志8。
在与痴呆症显著相关的血浆代谢物中，郁金泰教授团队发现脂蛋白脂质浓度、亚油酸、鞘磷脂、葡萄糖和支链氨基酸在重要度排名中名列前茅9。将代谢风险评分、人口统计学和认知预测因素共同纳入痴呆发病的预测模型可提高预测准确度至0.857（全因痴呆）、0.861（阿尔茨海默病）和0.873（血管性痴呆），成果发表于Alzheimer's Research & Therapy杂志。
此外，郁金泰教授团队发现Aβ-PET技术的应用显著提升了对认知障碍病因的诊断置信度10。Aβ-PET导致的诊断改变在早发性认知障碍组比晚发性认知障碍（LOCI）组更常见，提示早发性认知障碍患者病因可能更复杂，更可能从Aβ-PET中获益。整体而言，Aβ-PET的应用使得临床医师的诊断置信度从69.3%提升到85.6%，成果发表于Alzheimer’s & Dementia。
类淋巴系统是中枢神经系统特有的网络结构，其功能在于清除大脑中积累的代谢废物以维持中枢神经系统内环境稳态，对神经细胞的正常生理功能和神经系统的整体健康状态维持具有至关重要的作用。郁金泰教授团队研究发现类淋巴系统功能障碍可能先于 Aβ病理发生，并且与tau蛋白的清除有关，解析了类淋巴系统清除功能障碍与 Aβ和tau病理间的联系，为进一步深入理解类淋巴系统在AD中的作用提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供科学依据，成果发表于Alzheimer’s & Dementia杂志11。
蛋白质参与疾病的发生和发展，是药物研发中的核心靶标。郁金泰教授团队分析了血浆蛋白组在阿尔茨海默病发病前15年内的动态变化，发现四种蛋白（CEND1、GFAP、NEFL和SYT1）在AD诊断前最早发生异常，并在整个疾病过程中持续升高。这些蛋白主要与突触和神经功能相关，提示突触和神经元的早期持续性功能障碍是AD的关键病理特征。此外，孟德尔随机化和共定位分析验证了CEND1和SYT1可能是AD的潜在因果蛋白。这些发现为进一步研究AD的病理进程及精准治疗提供了重要线索，相关成果发表于Molecular Psychiatry杂志12。
遗传学数据有助于理解疾病机制，具有遗传证据的药物靶点在临床试验中更容易取得成功。郁金泰教授团队通过全基因组及全外显子组关联研究，发现并验证了28个与AD显著相关的基因，其中10个为首次报道。这些基因主要富集于淀粉样蛋白代谢、脂类代谢和炎症等AD经典通路，部分新基因还揭示了潜在的新病理机制。例如，TCN2基因可能涉及血管内皮细胞功能机制。研究还首次揭示，AD风险基因与帕金森病、中风、谵妄和抑郁的更高患病风险相关，并证实了AD与帕金森病和多系统萎缩之间存在显著的遗传关联。此外，新发现的DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF基因，以及在汉族人群中新发现的EGFR基因，均具备良好的成药潜力，可作为未来研发药物的重要靶点。相关成果分别发表于Alzheimer's & Dementia13,14及Nature Human Behavior15杂志。
疾病的内表型与疾病的发病机制密切相关，揭示内表型的遗传基础可辅助破解疾病机制、识别治疗靶点。郁金泰教授团队对痴呆传统内表型认知功能及教育程度、社会经济地位开展了全基因组拷贝数变异（CNV）关联研究，发现了33个显著的CNV位点，其中20个位点为新发现。这些位点的相关基因富集于神经退化、端粒维持和轴突引导等关键生物学途径。进一步的PheWAS分析发现，这些CNV位点（如16p11.2 BP4-BP5缺失）不仅与认知功能相关，还与痴呆等多种疾病有关。此外，通过对脑铁进行全外显子组关联研究，郁金泰教授团队发现了可能通过铁沉积影响AD发病的基因，如SHANK1。这些成果分别发表于Molecular Psychiatry16及Nature Communications杂志17。
以上痴呆热点研究不仅进一步加深了我们对痴呆病理机制的理解，也为痴呆的早期诊断、疾病监测和药物开发提供了新的科学依据和方法策略。
1. Li, S.Y., et al. China Initiative for Multi-Domain Intervention (CHINA-IN-MUDI) to Prevent Cognitive Decline: Study Design and Progress. J Prev Alzheimers Dis 11, 589-600 (2024).
2. Hu, H.Y., et al. Echocardiographic measures of the left heart and cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease pathology in cognitively intact adults: The CABLE study. Alzheimers Dement 20, 3943-3957 (2024).
3. Li, Q.Y., et al. Associations between cardiometabolic multimorbidity and cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease pathology in cognitively intact adults: the CABLE study. Alzheimers Res Ther 16, 28 (2024).
4. Gao, P.Y., et al. Associations between liver function and cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease pathology in non-demented adults: The CABLE study. J Neurochem 168, 39-51 (2024).
5. Huang, Y.Y., Gan, Y.H., Yang, L., Cheng, W. & Yu, J.T. Depression in Alzheimer's Disease: Epidemiology, Mechanisms, and Treatment. Biol Psychiatry 95, 992-1005 (2024).
6. Guo, Y., et al. Multiplex cerebrospinal fluid proteomics identifies biomarkers for diagnosis and prediction of Alzheimer's disease. Nat Hum Behav 8, 2047-2066 (2024).
7. Guo, Y., et al. Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults. Nat Aging 4, 247-260 (2024).
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9. Qiang, Y.X., et al. Plasma metabolic profiles predict future dementia and dementia subtypes: a prospective analysis of 274,160 participants. Alzheimers Res Ther 16, 16 (2024).
10. Chen, K.L., et al. Incremental value of amyloid PET in a tertiary memory clinic setting in China. Alzheimers Dement 20, 2516-2525 (2024).
11. Huang, S.Y., et al. Glymphatic system dysfunction predicts amyloid deposition, neurodegeneration, and clinical progression in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 20, 3251-3269 (2024).
12. Zhang, Y., et al. Large-scale proteomic analyses of incident Alzheimer’s disease reveal new pathophysiological insights and potential therapeutic targets. Molecular Psychiatry (2024).
13. Zhang, Y.R., et al. Whole exome sequencing analyses identified novel genes for Alzheimer's disease and related dementia. Alzheimers Dement (2024).
14. Ge, Y.J., et al. Genome-wide meta-analysis identifies ancestry-specific loci for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 20, 6243-6256 (2024).
15. Deng, Y.T., et al. Large-scale whole-exome sequencing of neuropsychiatric diseases and traits in 350,770 adults. Nat Hum Behav 8, 1194-1208 (2024).
16. Wu, X.-R., et al. Contribution of copy number variations to education, socioeconomic status and cognition from a genome-wide study of 305,401 subjects. Molecular Psychiatry (2024).
17. Gong, W., et al. Whole-exome sequencing identifies protein-coding variants associated with brain iron in 29,828 individuals. Nature Communications 15, 5540 (2024).
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