高苯丙氨酸血症（hyperphenyl alaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenyl alanine hydroxylase，PAH）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，导致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）增高的一组最常见的氨基酸代谢病。血Phe浓度＞120μmol/L（＞2mg/dl）及血Phe与酪氨酸（tyrosine，Tyr）比值（Phe/Tyr）＞2.0统称为HPA。

HPA的病因分为PAH缺乏症（又称苯丙酮尿症PKU）和BH4缺乏症（BH4D）两大类，均为常染色体隐性遗传病。

PAH缺乏症是由于PAH基因发生致病变异，导致PAH活性下降，Phe不能转换为Tyr，使得Tyr及正常代谢产物合成减少，血Phe浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。四氢生物蝶呤（BH4）是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。BH4代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。

各个国家与地区HPA的发病率不同。我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，发病率为1:10397。2000—2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9％为BH4D，并存在显著的地域差异，南部地区BH4D发病率较高。

根据血Phe浓度将PAH缺乏症分为：轻度HPA（120～360μmol/L）、轻度苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）（360～1200μmol/L）、经典型PKU（≥1200μmol/L）。

HPA缺乏症患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状：头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常。如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等，婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。

BH4D患者在新生儿期也多无临床症状，出生1～3个月后除表现PKU症状外，主要表现为运动障碍、嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张，反应迟钝、失眠、智力发育严重障碍等。

1.血苯丙氨酸测定

（1）荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe浓度，正常血Phe浓度＜120μmol/L（2mg/dl），血Phe浓度＞120mmol/L提示高苯丙氨酸血症。

（2）串联质谱法：检测干血滤纸片中Phe及酪氨酸（tyrosine，Tyr）浓度，并可自动计算Phe与Tyr比值（Phe/Tyr）。血Phe浓度＞120mmol/L及Phe/Tyr＞2.0提示为HPA。

2.尿蝶呤谱分析　是目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤（neopterin，N）、生物蝶呤（biopterin，B）浓度，并计算生物蝶呤比例B％[B/（B+N）×100％]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见表49-1。

表49-1 不同病因导致的HPA生化特点

注：↑.增高；↓.降低，*.尿中出现7-生物喋呤

PAH.苯丙氨酸羟化酶；PTPS.丙酮酰四氢蝶呤合成酶；DHPR.二氢生物蝶呤还原酶；GTPCH.鸟苷三磷酸环化水解酶；PCD.蝶呤-4α-二甲醇脱水酶

3.红细胞DHPR活性测定　是DHPR缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。DHPR缺乏症患儿DHPR活性显著降低。

4.BH4负荷试验　为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。

具体方法及判断如下：

（1）24小时BH4负荷试验：临床实践提示，BH4负荷试验是BH4缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血Phe＞360μmoL/L，可在喂奶前30分钟直接口服BH4片（20mg/kg）（BH4片溶于水中），服BH4前，服后2、4、6、8、24小时分别采血测定Phe浓度，服后4～8小时可留尿重复尿蝶呤谱分析。

大多数经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化。部分PAH缺乏症患者口服BH4后，血Phe浓度可下降30％以上，称为BH4反应型HPA。PTPS缺乏所致BH4缺乏者，血Phe浓度在服用BH4后4～6小时下降至正常。DHPR缺乏症患儿血Phe下降缓慢。

（2）2天或更长时间的BH4负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR活性正常患儿，此试验有助于鉴别BH4反应性PKU/HPA。口服BH4片20mg/kg至最长28天，在服后第1、7、14和28天取血作Phe测定。

5.基因诊断　是HPA病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需尽早进行基因诊断。

（1）PAH基因：PAH基因定位于染色体12q22-24.1，全长约90kb，含13个外显子，编码451个氨基酸。至今国际上已报道1069种PAH基因突变类型，具有高度遗传异质性，存在显著的地区和人种差异。我国各地患儿PAH基因突变的分布不同。

（2）BH4相关基因：至今已报道多种BH4缺乏症相关基因突变。

编码丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）的基因PTS位于11q22.3-q23.3，包含6个外显子，已发现107种PTS基因突变类型。中国PTS基因热点突变为c.155A＞G、c.259C＞T、c.286G＞A和c.IVSl-291A＞G（占76.9％），c.155A＞G、c.259C＞T、c.286G＞A导致严重型PTPS缺乏症，c.166G＞A及c.IVSl-291A＞G变异可能与轻型PTPS缺乏症有关。

DHPR基因QDPR位于4p15.3，含7个外显子，已报道66种基因突变类型。

（3）DNAJC12基因变异。

6.头颅影像学检查　有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和（或）脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

7.脑电图检查　未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

1.新生儿筛查　采集出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。筛查原标本血Phe浓度＞120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr＞2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行以下鉴别诊断。

2.蛋白摄入不足　可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。

1.与引起高氨血症的其他疾病相鉴别　包括赖氨酸尿性蛋白耐受不良、有机酸尿症、脂肪酸代谢障碍和可引起尿素循环障碍的遗传代谢性疾病等。引起尿素循环障碍的疾病通常表现为代谢性碱中毒和血氨升高，通过血浆氨基酸分析、尿氨基酸分析、尿有机酸分析和尿液乳清酸测定可鉴别该疾病。

2.与引起高鸟氨酸血症的其他疾病鉴别　鸟氨酸氨基转移酶（ornithineaminotransferase，OAT）缺乏症是引起血浆鸟氨酸浓度慢性升高的唯一其他病症。该病主要累及眼睛，表现为夜盲、白内障和视网膜脉络膜萎缩等，但无神经系统病变、血氨和血谷氨酰胺处于正常水平，尿同型瓜氨酸和乳清酸阴性。

3.与引起同型瓜氨酸尿症的其他疾病鉴别　如赖氨酸尿性蛋白耐受不良（lysinuricproteinintolerance，LPI）和精氨酸酶缺乏症等。LPI患者的生化特点为尿持续排泄同型瓜氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸，血浆鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸浓度降低，并可伴有高氨血症。精氨酸酶缺乏症的患儿血浆精氨酸浓度增加，尿液中同型半胱氨酸及精氨酸阳性。

4.与神经系统疾病鉴别　如脑瘫和早发性遗传性痉挛性截瘫（HSP）等。但该类疾病一般表现为神经功能障碍，如HSP主要症状为下肢无力和痉挛，而无血生化改变，有助于鉴别。

1.特异性治疗

（1）PAH缺乏型

1）治疗指征：正常蛋白质摄入下血Phe浓度＞360μmoL/L的PKU患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度HPA可暂不治疗，但需定期检测血Phe浓度，如血Phe浓度持续2次＞360μmoL/L，应给予治疗。

2）饮食治疗：低苯丙氨酸饮食治疗仍是目前PAH缺乏症的主要治疗方法。PKU患者PAH酶活性不同，导致对Phe耐受量的个体差异，需个体化治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。

3）四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）治疗：对BH4反应型PKU患儿，尤其是饮食治疗依从性差者，国外报道口服BH45～20mg/（kg·d），分2次，或联合低Phe饮食，可提高患儿对Phe的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。

（2）BH4缺乏症经新生儿筛查诊断的患儿多无临床症状，难以判断严重型与轻型。诊断明确后可按不同病因给予BH4，或无Phe特殊饮食及神经递质前体治疗，提倡终生治疗。

1）BH4或特殊饮食治疗：目的是降低血Phe浓度。PTPS缺乏症、GTPCH缺乏症及PCD缺乏症患者在正常饮食下，补充BH41～5mg/（kg·d），分2次口服，使血Phe控制到正常水平。DHPR缺乏症及BH4治疗困难的患儿采用低Phe特殊奶粉或饮食治疗（同PKU治疗），使血Phe浓度控制到接近正常水平（120～240μmol/L）。

2）神经递质前体等治疗：绝大多数PTPS缺乏症及DHPR缺乏症都需要神经递质前体多巴（左旋多巴）及5-羟色氨酸联合治疗见表49-2。轻型PTPS缺乏症可不服用神经递质前体。左旋多巴、5-羟色氨酸宜从1mg/（kg·d）开始，每周递增1mg/（kg·d），有条件时可根据脑脊液神经递质代谢产物水平或临床表现调节药物治疗剂量。血清泌乳素可作为多巴剂量调节的参考指标，多巴剂量不足也可导致泌乳素浓度增高。此外，DHPR缺乏症患儿易合并继发性脑叶酸缺乏症，需补充四氢叶酸（亚叶酸钙）5～20mg/d。

表49-2 各年龄段患儿神经递质前体治疗剂量[mg/（kg·d）]

2.综合治疗

（1）主要是宣传及心理指导：对于新诊断的PKU患儿家长需进行PKU基础知识的宣教（包括遗传方式、诊治及随访原则等），提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。

（2）其他探索性治疗：由于PKU长期饮食治疗依从性下降，无Phe食物口味欠佳，特殊饮食易导致营养缺乏等问题，饮食治疗常面临挑战，其他治疗方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白质糖巨肽（GMP）的应用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美国批准临床应用，酶替代疗法、基因治疗等处于试验阶段。

1.血Phe浓度：建议在喂奶2～3小时（婴儿期）或空腹（婴儿期后）后采血测定Phe浓度。PKU患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血Phe浓度，根据血Phe浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe测定时间可适当调整：＜1岁每周1次，1～12岁每2周至每个月1次，12岁以上每1～3个月测定1次。如有感染等应急情况下血Phe浓度升高，或血Phe波动，或每次添加、更换食谱后3天，需密切监测血Phe浓度。各年龄段血Phe浓度控制的理想范围：1岁以下120～240μmol/L，1～12岁120～360μmol/L，12岁以上患儿控制在120～600μmol/L为宜。

2.预防Phe缺乏症：Phe是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血Phe浓度易导致Phe缺乏症，表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血Phe浓度，Phe浓度过低时应及时添加天然食物。

3.营养、体格发育、智能发育评估：治疗后每3～6个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。

4.药物不良反应：有些患者服用左旋多巴及5-羟色氨酸后出现胃肠道反应或药物不耐受，如多巴不良反应包括运动障碍、不自主或抽动症样动作、兴奋失眠等，尤其是儿童患者初始治疗时易发生，减少多巴剂量或总量分多次服用可改善上述症状；5-羟色氨酸不良反应主要为腹泻，减量或暂停药后可改善；BH4无明显不良反应，少数有头痛、咽痛、腹泻。

HPA的预后与疾病轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。经新生儿筛查诊断、在新生儿期即开始治疗的多数患者，智力及体格发育可以达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚、生育。合理的个体化饮食治疗是改善患儿的远期预后的关键。但是，少数患者即使早期筛查诊断、早期治疗，智能发育仍落后于正常儿童，成年期存在认知、精神异常或社交能力落后等问题。

苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病。患者的父母携带一个致病变异，无临床症状。每个患者的同胞有25％的概率患病，50％概率是无症状的携带者，25％概率为正常个体。患者与正常人婚配其后代是携带一个致病性变异的携带者。

产前诊断：在先证者及其父母致病基因突变明确的前提下，签署知情同意书，通过对胎盘绒毛（孕10～13周）或羊水细胞（孕16～22周）进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。

参考文献（略）

来源：国家卫生健康委员会《罕见病诊疗指南（2019年版）》