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儿童,抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎;糖皮质激素;治疗
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(anti-N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)脑炎是儿童最常见的自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE),占儿童抗体阳性自身免疫性脑炎的90%以上。目前国内已有多个中心的队列研究,据不完全统计,中国儿童抗NMDAR脑炎已报道600例以上。2021年来自北美洲、南美洲、亚洲、欧洲、非洲、大洋洲等地区的相关专家,共同拟定了儿童抗NMDAR脑炎治疗国际共识,为临床医生提供了标准化的治疗建议。共识还对一些关键术语进行了明确定义,对一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程免疫治疗及升级免疫治疗的应用时机、方案进行了规范化的推荐及流程化的指导。为了规范中国儿童抗NMDAR脑炎患儿的激素治疗,我们邀请了国内16名儿童神经科领域的专家,以邮件座谈的形式,参考2021年最新的国际治疗共识,结合国内外多个中心的队列研究,对本病糖皮质激素的治疗方案进行推荐,见图1。需要说明的是,由于激素治疗方案的证据有限,缺乏大规模的多中心随机对照研究,本文仅作为建议参考,而非绝对的规则。
1 糖皮质激素应用时机
1.1 确诊的抗NMDAR脑炎 儿童抗NMDAR脑炎重症患儿比例较高,达70%,所有患儿在疾病的进程中均有可能发展为重症抗NMDAR脑炎。文献报道重症抗NMDAR脑炎患儿在重症监护室(ICU)治疗周期平均为1~2个月,病死率2.9%~9.5%。不同中心的队列研究均显示,入住ICU是本病预后不良的危险因素之一。因此,对符合2016年Lancet Neurol的抗NMDAR脑炎确诊标准(表1)或者符合2020年的儿童自身免疫性脑炎诊断标准(表2)中确诊抗NMDAR脑炎的患儿,无论病情轻重,也无论是否已出现自发缓解的趋势,只要症状未恢复至基线状态,均建议立即开始一线免疫治疗。一线免疫治疗包括:糖皮质激素、血浆置换和丙种球蛋白。根据国内外指南,建议若无明确的禁忌证,首选糖皮质激素进行治疗。
1.2 可能的抗NMDAR脑炎 有研究表明,早期开始免疫治疗与抗NMDAR脑炎患儿良好的功能结局相关。因此,国内外多个共识均强调只要高度怀疑抗NMDAR脑炎且合理排除感染,尽早开始一线免疫治疗。基于以上研究证据,我们推荐对符合2016年Lancet Neurol免疫性脑炎诊断建议中提出的很可能的抗NMDAR脑炎患儿,立即开始糖皮质激素治疗,无需等待抗体检测结果。如果不能排除存在感染的可能,可经验性使用抗感染治疗,直至排除感染后停用。
1.3 抗NMDAR脑炎复发 2021年儿童抗NMDAR脑炎治疗国际共识将复发定义为:在原症状稳定或改善至少1个月后,出现原有症状、体征的反复,或出现新的症状、体征,持续至少1周(如果症状严重,持续时间可短于1周)。对抗NMDAR脑炎复发患儿,无论病情轻重,即使已经恢复至基线,均建议给予积极一线免疫治疗,若无禁忌,首选糖皮质激素治疗。
2 急性期糖皮质激素治疗方案
急性期一线治疗推荐使用糖皮质激素冲击疗法,甲泼尼龙是目前国内外各中心最常用的静脉冲击药物,但甲泼尼龙的冲击方案国内外指南存在差异。2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》推荐成人静脉使用甲泼尼龙1000mg/d,连用3d后改为500mg/d,再用3d。2019年意大利专家共识推荐成人静脉使用甲泼尼龙1000mg/d,儿童30mg/(kg·d),疗程5d。2021年国际儿童抗NMDAR脑炎治疗的共识推荐静脉使用甲泼尼龙20~30mg/(kg·d),最大1000mg/d,疗程3~5d。综合上述国际儿童及国内的成人共识,结合国内儿童多个单中心和多中心治疗数据,我们建议儿童抗NMDAR脑炎急性期静脉使用甲泼尼龙20~30mg/(kg·d),最大1000mg/d,每天一次静脉输注,连续3d,病情严重患儿可延长至5d,或继续减半量10mg/(kg·d)使用3d,之后进入减量阶段。
目前多个专家共识对重症抗NMDAR脑炎均推荐糖皮质激素联合丙种球蛋白和(或)血浆置换作为初始治疗。对于轻症患儿,在糖皮质激素治疗1周后若病情无明显改善,可加用静脉用丙种球蛋白和(或)血浆置换。研究表明糖皮质激素联用其他一线免疫治疗,比单独使用预后更好。
对于无静脉冲击条件的,可予醋酸泼尼松大剂量口服,剂量为2mg/(kg·d),最大剂量为60mg/d,维持一周后进入减量治疗阶段。也可选择地塞米松口服冲击治疗,剂量为20mg/(m2·d),最大剂量12mg/次,3次/d,持续3d。
2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》中推荐对于轻症患儿可不采用静脉冲击疗法,直接口服足量糖皮质激素治疗。但近期多项研究表明早期治疗不及时、不充分是抗NMDAR脑炎复发和预后不良的危险因素。因此,2021年关于儿童抗NMDAR脑炎治疗的国际共识中,对轻症患儿也推荐静脉使用甲泼尼龙;对重症患儿,推荐联合应用免疫球蛋白和(或)血浆置换作为一线治疗。
3 糖皮质激素治疗疗程、减量及停药
急性期冲击后通常需要口服糖皮质激素序贯治疗,足疗程后应逐渐减量至停药。通常使用口服醋酸泼尼松1.0~1.5mg/(kg·d)维持治疗,等效剂量(5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙)的甲泼尼龙也可作为口服序贯治疗的选择,尤其是对肝功异常的患儿。建议总疗程不少于4~6个月,具体时间取决于疾病的严重程度、对免疫治疗的反应以及是否使用了二线治疗。由于抗NMDAR抗体滴度与临床病程之间没有较强的关联性,部分患儿在康复后体内抗体仍持续存在很长时间,因此目前认为抗体滴度不作为病情及疗效的评估指标。尽管部分病人症状恢复慢,需要数月甚至数年,但更长时间的激素口服维持治疗并不能使患儿受益。
2021年儿童抗NMDAR脑炎治疗国际共识中将患儿对免疫治疗反应划分为三类并进行了明确定义,根据患儿对免疫治疗的反应给出了免疫治疗疗程的推荐意见(表3)。对免疫治疗反应好的患儿推荐3~6个月的维持免疫治疗,对免疫治疗反应一般的患儿推荐6~12个月,对免疫治疗反应差的患儿推荐12~24个月。结合国内外多个回顾性队列研究数据,本指导意见建议:糖皮质激素冲击治疗后症状恢复良好者,糖皮质激素减量维持治疗的疗程为4~6个月;神经系统症状改善不佳者可以适当延长激素的疗程至9~12个月。对一线免疫治疗反应不佳的患儿,尤其是在二线免疫治疗药物不可及的情况下,在适当延长激素总疗程的同时,可酌情加用强化的一线免疫治疗。强化的一线免疫治疗包括激素和人免疫球蛋白的强化治疗,激素强化冲击治疗有以下两种方案,每月一次静脉使用甲泼尼龙20~30mg/(kg·d),最大剂量为1000mg/d,连续3d;或者口服地塞米松20mg/(m2·d),最大剂量12mg/次,3次/d,连续3d,每3~4周1次。我们建议上述强化的激素冲击治疗,在临床上应充分评估利弊,慎重选择使用。对于一线免疫治疗反应不佳可能的抗NMDAR脑炎患儿,需要重新评估病因,而不是盲目的延长激素疗程或进一步的强化一线免疫治疗,甚至给予二线免疫治疗。
我们建议使用2种及以上一线治疗2~4周病情仍无改善者,应积极添加二线治疗。国内多个单中心的队列研究中,二线治疗首先推荐使用利妥昔单抗,国外共识中也将环磷酰胺作为二线免疫治疗推荐。在利妥昔单抗和(或)环磷酰胺治疗1~3个月后临床仍无明显改善者,可酌情考虑升级免疫治疗,如托珠单抗,但需要充分衡量利弊后应用。对于上述治疗后症状改善仍不佳者,可考虑序贯长程的二线免疫治疗,常用的药物包括利妥昔单抗重复给药和吗替麦考酚酯口服维持治疗。需要指出的是,目前上述二线免疫治疗及升级治疗均属于超说明书用药,因此在使用之前充分告知,尊重患方的自主决定权,履行必要的程序。
对抗NMDAR脑炎复发的患儿,推荐在糖皮质激素等一线免疫治疗的基础上,给予二线免疫长程治疗,通常在一线治疗两周内即可开始应用。推荐在复发时对病情进行重新评估,血清抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody,MOG)抗体阳性及颅内脱髓鞘病变是本病复发可能的危险因素,因此尤其推荐进行头颅核磁及血清抗MOG抗体的检测。关于复发患儿糖皮质激素的应用疗程,一方面取决于上述急性期免疫治疗后改善情况,另一方面取决于二线免疫治疗的起效时间,需待添加的免疫抑制剂发挥作用后再停用。因大部分患儿复发时的症状均较首发时轻,对免疫治疗反应好,因此我们推荐第一次复发患儿糖皮质激素减量维持期为3~6个月。对于频繁复发的患儿,尤其存在激素依赖的,可适当延长,一般不超过12个月。
4 糖皮质激素使用中的注意事项
4.1 静脉使用中的注意事项 糖皮质激素静脉大剂量冲击易加重感染,冲击过程中可能出现高血压、高血糖、低钾血症、心律失常、消化道溃疡等。冲击过程中根据情况酌情使用心电监护,测血压,必要时口服或静滴质子泵抑制剂,建议每天测血糖,每周监测血钾。对于存在严重感染、难以控制的高血压和高血糖的患儿应避免使用大剂量激素冲击治疗。
4.2 口服维持治疗的注意事项 糖皮质激素长期口服过程中,可能出现高血压、高血糖、骨质疏松、肥胖、矮小、青光眼,感染增多等副反应。治疗过程中如出现发热性疾病,及时到医院就诊,积极予抗感染治疗。口服过程中应监测血压,每月查血糖、血脂、血钾,眼压、身高、体重等。尽管股骨头坏死在儿童中较为罕见,但仍需特别关注骨骼方面的副反应,定期监测骨密度、定期进行骨科评估。建议同时口服维生素D 600~800U/d和钙剂1000~1200mg/d。
总之,目前关于儿童抗NMDAR脑炎的糖皮质激素应用方案、疗程、剂量缺乏多中心的前瞻性研究,本建议主要参照来自于不同地区的队列研究及专家共识。本建议旨在为临床医生提供一个实用、可操作性强的参考工具,在实际工作中建议各中心根据实际条件及患儿病情合理选择治疗方案。
通讯作者:方方
参考文献:中国实用儿科杂志 2022 Vol.37(5):330-335
来源:中国实用儿科杂志
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