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2023年7月7-8日，“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO® 2023 China（BOA）”在美丽的冰城哈尔滨如期召开。大会除了对美国临床肿瘤学会（ASCO）2023年会精华内容进行点评和对中国临床肿瘤学会（CSCO）评选的《中国临床肿瘤学年度研究进展2022》进行解读之外，更是邀请了5位国内肿瘤领军级专家，分别就各自领域在2023ASCO年会后的临床实践现状进行了重点阐述。
黑色素瘤作为具有一定中国特色的肿瘤，相关中国研究近年来在国际上取得了亮眼的成绩，也得到了国内外学者的广泛认可。北京大学肿瘤医院郭军教授受邀在本届BOC/BOA大会上就2023ASCO年会给黑色素瘤临床实践带来的改变作了翔实的报告。中国医学论坛报第一时间将郭军教授报告精华整理成文，相信会为广大读者带来启示。
郭军教授在BOC/BOA大会现场作报告
主任医师、博士生导师、教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科、泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）副理事长兼秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
国际黑色素瘤协会（MWS）副主席
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
国家药品监督管理局（NMPA）国家药品注册审评专家
国家卫生健康委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
中国黑色素瘤具有独特性
郭教授介绍道，近年来黑色素瘤研究发展迅速，中国的黑色素瘤研究在国际上获得了广泛认可。郭军教授团队连续4年有5个口头报告登上了ASCO的舞台。另一方面虽然中国的黑色素瘤发病率并不高，但死亡率和死亡人数是全球第一，因此我们所面对的任务和挑战依旧严峻。
郭教授表示CSCO指南是全球第一个按照皮肤、肢端、黏膜和眼分类制定的指南，纳入了中国特色亚型，与美国国立综合癌症网络（NCCN）指南有着巨大不同。但近年来，NCCN指南也增加眼黑色素瘤的治疗推荐，在这一点上，郭教授相信CSCO指南走在了前列，并相信将来NCCN指南将会与CSCO指南一致。
肢端型黑色素瘤和黏膜型黑色素瘤是亚洲常见的亚型，中国的黑色素瘤中一半是肢端型，1/4是黏膜型，而美国的肢端加黏膜型黑色素瘤占总体的比例还不到5%，可见差异之大。特色亚型的发病基础也决定了中国在肢端和黏膜黑色素瘤上的诊疗经验之丰富远超欧美国家。
2023ASCO之后黑色素瘤治疗现状
01
黑色素瘤的辅助治疗
2023ASCO之前皮肤型黑色素瘤的标准辅助治疗以PD-1抑制剂为主要手段，尤其是Ⅲ期患者。但针对Ⅱ期患者是否应该做术后辅助治疗的问题，一直以来存在争议。在今年ASCO年会上，KN716研究为此问题给出了答案。对于IIb和IIc期皮肤型黑色素瘤患者，术后PD-1抑制剂辅助治疗可以使RFS/DMFS均获益，取得了非常好的阳性结果，该研究也改写了皮肤型黑色素瘤的临床实践。
此外KEYNOTE-942研究的Ⅱ期试验结果显示PD-1抑制剂联合mRNA疫苗能够显著延长患者的无复发生存（RFS）和远处无转移生存（DMFS），说明mRNA疫苗在黑色素瘤的治疗上也取得了成功。郭教授表示目前国内已经有很多公司开始尝试研发mRNA疫苗，他相信在不久的未来，mRNA疫苗将会被推广使用到绝大多数肿瘤的治疗探索中去。郭教授介绍道，在所有的恶性肿瘤中，只有黑色素瘤具有肿瘤相关抗原，这也是mRNA疫苗能在黑色素瘤上取得成功的原因，并且基于此特点，未来也有可能出现携带黑色素瘤抗原的特殊细胞治疗的靶向药物。与帕博利珠单抗治疗相比，mRNA疫苗联合帕博利珠单抗改善了基线时循环肿瘤DNA（ctDNA）阴性患者的RFS，说明基线ctDNA状态对于PD-1抑制剂联合mRNA疫苗治疗可切除高危黑色素瘤患者具有预后价值。郭教授强调在未来的临床实践中，诸如ctDNA的生物标志物将会发挥越来越大的作用，有望成为未来辅助治疗、新辅助治疗乃至后续所有治疗的风向标、指路牌。
在今年ASCO上，郭教授团队报道了一项对比化疗和PD-1抑制剂治疗黏膜黑色素瘤的Ⅱ期临床研究，结果表明在可切除的黏膜黑色素瘤患者中，与PD-1抑制剂特瑞普利单抗相比，替莫唑胺+顺铂的化疗方案作为辅助治疗显示出更好的RFS，且无论PD-L1表达状态如何，化疗组均有获益趋势，结果也在Ⅲ期随机研究中得到了验证。这项研究提示我们在这个免疫治疗时代，对于某些如黏膜黑色素瘤一样对免疫治疗相对不敏感的肿瘤，即使在目前大免疫治疗时代，传统化疗依然是黏膜黑色素瘤辅助治疗的标准。
郭教授对辅助治疗部分作了小结。在2023ASCO年会后，黑色素瘤的辅助治疗策略迎来了改变。对于Ⅱ期皮肤黑色素瘤患者，术后辅助治疗能够改善疗效；免疫治疗联合mRNA疫苗也能够表现出更好的治疗疗效；而对于未来辅助治疗是否能够用生物标志物筛选有效人群，则有待进一步确证。同时对于黏膜型黑色素瘤，辅助化疗仍是可切除黏膜黑色素瘤治疗的金标准；免疫联合治疗有待探索。肢端型黑色素瘤暂无突破研究，推荐仍以干扰素为主，PD-1抑制剂为Ⅲ级推荐。
02
黑色素瘤的新辅助治疗
既往的临床研究已经验证，黑色素瘤的新辅助治疗比术后辅助治疗更能延长患者的总生存（OS）。因此新辅助治疗在黑色素领域的热度非常高。
郭教授高度肯定了今年ASCO年会上报告的PRADO研究。该研究的设计非常巧妙，在新辅助治疗后对最大淋巴结进行活检，根据疗效反应将患者分为主要病理缓解（MPR）、部分病理缓解（pPR）以及无反应者（pNR），从而分别制定后续的个性化治疗方案，非常有启发意义。在今年的ASCO年会上，郭军教授团队的另一项研究是关于抗血管抑制剂联合PD-1抑制剂用于黏膜黑色素瘤的新辅助治疗研究（NEOPLUS研究）。结果显示主要终点病理学完全缓解（pCR）率是31%。借鉴PRADO研究的设计理念，未来在新辅助治疗后患者不一定都要去手术，而是建议根据病理缓解的情况来决定下一步的治疗计划。
在肢端黑色素瘤的新辅助治疗方面，郭教授团队在今年的ASCO上还有一项入选壁报展示的研究。该研究用局部瘤体注射溶瘤病毒联合PD-1抑制剂作为肢端黑色素瘤的新辅助治疗方案，1年RFS率达到了80%，这在肢端黑色素瘤中是非常不错的成绩，同时安全、可耐受。这表明PD-1抑制剂联合溶瘤病毒新辅助治疗肢端黑色素瘤是一种有前景的临床方案，有望改变临床实践，避免患者进行截肢手术。
郭教授对这部分总结道，对于皮肤型黑色素瘤，新辅助治疗的时代已经到来，临床可选用PD-1抑制剂S1801或OpACIN/OpACIN-neo双免方案。KEYMAKER-U02研究也初步证实了PD-1抑制剂联合Tigit抑制剂的疗效。PRADO研究在个性化治疗方面有启发意义，解决了部分问题，目前关于个性化治疗也还有多个正在进行的研究。对于黏膜或肢端型黑色素瘤，目前暂无推荐，初步数据支持PD-1抑制剂联合抗血管抑制剂治疗可切除黏膜黑色素瘤，有待进一步验证。
03
转移性黑色素瘤
郭教授表示2023ASCO年会上转移性黑色素瘤也迎来了进展。RELATIVITY-047研究提示PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂能够使PFS显著获益，虽然OS未能实现统计学获益，后续还是可以进行更为详细的分层研究，对于PD-L1阴性的患者，该方案可能很有意义。而使用另外一组LAG-3抑制剂（弗安利单抗）和PD-1抑制剂（西米普利单抗）的研究取得了令人瞩目的结果，在今年ASCO年会上也进行了口头汇报，客观缓解率（ORR）和PFS优于既往其他研究，结果仍有待Ⅲ期研究确证。郭军教授团队另外一项入选2023ASCO壁报展示的I期研究也是用了抗LAG-3抗体联合特瑞普利单抗+/-阿西替尼，该方案能够显著改善经免疫治疗失败的患者预后，后续试验仍在进行中。
最后郭教授还谈到了NRAS突变黑色素瘤。郭教授表示这种亚型预后较差，目前尚无有效的治疗方案。郭军教授团队在研究中使用Tunlametinib治疗NRAS突变黑色素瘤，ORR可达34.7%，中位PFS期为4.2个月，相关结果也通过壁报在今年ASCO年会上进行了展示。
郭教授总结道，2023ASCO年会之后，转移性黑色素瘤治疗策略有所改变。对于皮肤型患者，一线治疗可选择PD-1单抗或联合CTLA-4单抗或联合LAG-3单抗。黏膜型黑色素瘤有望迎来更好的一线治疗方案，即LAG-3单抗+PD-1单抗+抗血管抑制剂，有待进一步确证。此外对于NARS突变的治疗方案，Tunlametinib表现出了令人鼓舞的缓解率。
审阅丨北京大学肿瘤医院 郭军
编辑丨中国医学论坛报 胡岳
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