复旦大学附属华山医院  王剑虹

      癫痫研究中最大的挑战之一是该疾病具有严重的异质性，包括病因、发作类型及严重程度、神经生理学及神经影像学特征、并发症及治疗选择的个体化因素。2019年，新技术的进步使这种异质性通过新的临床工具得以破译，为全球5000万癫痫患者提供更安全有效的个体化治疗。

病因诊断进展——基因检测

      国际抗癫痫联盟复杂性癫痫联合会(ILAE)对15212例癫痫患者和29677个对照个体进行了大型全基因组扩展分析，以确定更为常见的癫痫的遗传基因。在这些基因上有16个癫痫风险位点以及这些位点的21个癫痫候选基因。遗传分析显示， 32.1％由于常见的遗传变异发生特发性全身性癫痫，但仅9.2%发生局灶性癫痫综合征。 这些发现可能是最终将基因检测纳入临床的关键一步，可提高常见癫痫综合征患者诊断和预后的准确性。

自身免疫性脑炎继发癫痫的诊断和治疗

      关于新发癫痫发作病因的诊断，其诊断工具的实用性也取得了进展，特别是对于自身免疫性脑炎患者，该病常伴有富含LGI1、NMDA受体，或血清、脑脊液中的GABAB受体抗体。在一项对153名自身免疫性脑炎患者的观察性队列研究中，其中110名患者（72%）有反复发作。尽管这110名患者中有98名（89%）最终没有发作，但52名（53%）在进行免疫治疗后不久就出现了癫痫发作，只有14名（14%）患者单独服用抗癫痫药物时没有癫痫发作。此外，在免疫治疗开始后癫痫发作自由时间较抗癫痫药物开始后短（中位数28天vs 59天，p<0.0001）。99名幸存者中仅1人（1%）患上了慢性癫痫。许多患者的临床表现包括亚急性抗药性癫痫发作，伴有轻度认知或行为改变，这种表现在LGI1抗体中较NMDA受体或GABAB受体抗体更为常见。症状出现到开始免疫的治疗中值延迟了30天（IQR 11-930），但在抗LGI1组中延迟时间最长（96天，IQR 48-290）；这种较长时间的延迟可能是由于抗LGI1脑炎患者中更常出现亚急性表现，尤其是患者没有典型的面臂肌张力神经障碍型癫痫发作。这项研究强调尽量找出癫痫发作的根本原因，并迅速治疗。

定位诊断进展——皮层电刺激技术 

      对于耐药性癫痫患者，如果术前资料不一致性、定位不准确，则需要通过植入颅内电极记录自发性癫痫发作次数，以确定发作部位。在三级癫痫手术中心，通过颅内电极进行皮质刺激来确定癫痫发作区越来越普遍；然而，使用皮质刺激来确定癫痫发作区与手术结局之间的关系尚未得到充分评估。一项对103例患者进行立体定位脑电图监测的队列研究证实了这一关系，其中59例（57%）在植入过程中诱发了6次皮质刺激诱发的癫痫发作。大多数癫痫发作与患者的典型症状学相似，仅9例（9%）患者出现非典型电生理发作。电刺激诱发痫性发作区与自主性发作区电极接触的中位重叠仅为54.2%。然而，电刺激信息和自主发作区切除接触的比例与手术结局相关。仅有7例（7%）接受刺激诱发癫痫发作的患者结局与整组患者的结局相似。未诱发癫痫发作的44例（43%）患者预后较差，可能与立体定位脑电图电极不在确切的发作区有关。刺激诱发的癫痫发作有助于确定癫痫发作的区域，比不进行刺激诱发癫痫的术前评估更省时，且成本更低、并发症更少。

育龄期女性的个体化治疗

      一项大型研究强调了青少年和妇女在服用抗癫痫药前应考虑其生育状况的重要性。该研究比较了三个时期的内主要先天畸形的患病率，这三个时期在用药模式上的变化是丙戊酸钠和卡马西平的用量减少，拉莫三嗪和左乙拉西坦单药治疗的用量增加，研究结果如下：2000-2005年 6.0%、2006-2009年 4.8%、2010-2013年 4.4%，主要先天性畸形患病率呈显著的线性下降趋势。联合用药治疗中的丙戊酸钠比例降低，主要先天畸形的患病率从8.3%下降到6.1%。据报道，抽搐或癫痫持续状态的妇女比例没有变化。这项研究证实，在选择抗癫痫药物治疗方案时，处方医生必须考虑女性是否为育龄妇女。

组织消融术vs.开颅手术

      颞叶癫痫是最常见的耐药性癫痫，较其他癫痫综合征更易于手术治疗。然而，许多患者不愿意接受开颅手术，或由于担心手术后遗症出现认知损伤。激光消融术LITT（Laser interstitial thermal therapy）因其创伤小、住院时间短、康复期短等优点，逐渐受到医生和患者的青睐。一项小型研究对13-23名颞叶内侧癫痫患者进行激光消融治疗，结果54%-65%的患者出现自主癫痫发作。一项采用磁共振指导的激光消融术对30名进行选择性扁桃体海马回切除术的患者进行的单中心研究，该研究有助于进一步确定哪些患者适合进行这项手术。本研究比较了根据近颞叶中部硬化区的神经影像学进行治疗的患者（n=18）以及通过有创性脑电图来确认近中颞叶硬化患者（n=12）。两组无癫痫结局的患者比例无差异：中颞叶硬化患者56%（95%CI 33-79），而近颞叶中部硬化患者58%（30-86）。大多数患者仅住院1天，并发症少见且发作时间短。因此即使MRI没有影像学指征的的颞叶内侧癫痫患者，只要出现癫痫发作，那么通过磁共振指导的激光消融术、选择性激光杏仁核海马切除术就是一个合理的，比开颅手术创伤小的选择，上述研究提供了初步证据。

      总之，这些研究的结果加深了对癫痫潜在病因的了解，并强调了在合适患者中使用新型诊断或者定位工具以及组织消融术的好处，并根据临床治疗结果随时调整治疗方案。

华山医院神经内科癫痫亚专业组年终盘点

      华山医院神经内科癫痫亚专业组在2019年主要聚焦于不同人群癫痫的临床研究和难治性癫痫的基础研究。

一、临床研究

      本团队一直致力于中国农村癫痫患者前瞻性大型队列的研究，本年度对该队列12年随访的研究显示，其癫痫终生患病率下降，这可能与发病减少和过早死亡增加有关,在国际上首次报道了近十年中国人群癫痫疾病负担的变迁[1]。针对该队列中单用苯巴比妥治疗的225患者血中苯巴比妥浓度与疗效及不良反应的研究表明,无效组药物浓度明显高于有效组，苯巴比妥浓度≥26.38μg/ml与药物无效相关;并以19.02μg/ml作为疗效的临界值，绘制了受试者操作特性曲线。研究提示，在临床实践中，尤其是在资源匮乏的环境中，应予以重视苯巴比妥血药浓度的检测［2］。本团队还首次在中国癫痫队列人群中开展癫痫患者的口腔卫生研究，纳入875名癫痫患者，发现癫痫发作频率与癫痫相关牙齿损伤相关，是影响癫痫患者口腔健康的重要因素，应该得到更多关注［3］。

      本团队针对继发性癫痫的重要病因之一—自身免疫性脑炎深入研究[4]，探讨抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤的临床特点、治疗及预后。研究共纳入18例合并卵巢畸胎瘤的女性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患者及17例不合并卵巢畸胎瘤的女性抗NMDAR脑炎患者，结果发现，合并畸胎瘤患者病毒感染样前驱症状的比例及脑脊液中抗NMDAR抗体强阳性（抗体阳性强度+++～++++）的比例高，而脑脊液出现淋巴细胞反应的比例则较低。合并畸胎瘤的患者更容易出现复杂部分性发作。合并畸胎瘤的脑炎患者入院时的平均mRS评分及需要一线及二线免疫治疗联合控制的比例均低于不合并畸胎瘤的患者。患者在出院后1～18个月陆续接受畸胎瘤切除术，在出院后1年及最后一次随访中，伴有畸胎瘤抗NMDAR脑炎患者组的平均mRS评分均显著低于不伴有畸胎瘤患者组。该结果提示，合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者多数临床症状较轻且预后更佳。

      癫痫猝死(SUDEP)对于癫痫患者的生存构成了巨大大威胁。目前研究表明SUDEP发生与患者基因的变异紧密相关。迄今为止，我国SUDEP方面的研究较少，缺乏对于我国SUDEP病例基因变异的研究。 本团队通过长达10年的序贯研究，首次通过前瞻性研究方法，报道了社区癫痫患者中可能与SUDEP相关的基因变异［5］。团队通过对SUDEP病例的DNA样本进行全外显子测序，通过生物信息学分析、筛选，并在存活癫痫患者及健康人群中进行验证，最终报道了3个与SUDEP可能相关的基因变异。

二、难治性癫痫基础研究

      本团队既往研究发现，内向整流钾离子通道（inwardly rectifying potassium channel, Kir通道）家族中Kir2.3通道蛋白的表达与颞叶癫痫的动态发展相关。本年度，团队继续深入探究Kir2.3表达及功能改变对神经元痫样放电的影响及其在小鼠急慢性癫痫模型中的具体作用。结果表明Kir2.3通道蛋白的激活或表达增加均可显著抑制CTZ诱导的原代海马神经元痫样放电，且无论在小鼠急性癫痫模型还是慢性颞叶癫痫模型中，开放Kir2.3通道均发挥一定的抗痫作用,并可抑制神经元兴奋性且起到一定的神经保护作用。研究结果提示Kir2.3通道在细胞水平对于神经元兴奋性的调节发挥重要作用，可作为潜在的抗癫痫药物开发靶点。这为阐述癫痫的发生机制及治疗提供了新思路［6，7］。

三、全球癫痫报告的翻译工作

       2019年6月24日，第33届国际癫痫大会上，正式发布了《全球癫痫报告》，这是第一份世界卫生组织（WHO）与国际抗癫痫联盟、国际癫痫病友会联合编写的关于癫痫的全球报告。本团队进行了中文版的翻译和撰写工作，已链接WHO网站，为世界癫痫事业贡献一份力量［8］。

参考文献：

1. Mengjie Wang, Ding Ding, Guoxing Zhu, Qing Zhang, Taiping Wang, Yinghui Chen, Wenzhi Wang, Zhen Hong, Shichuo Li, Josemir w Sander. Prevalence of epilepsy in rural China: a decreasing trend over 12 years. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry , 2019 Nov ; 90 (11): 1289-91

2. Wanbing Sun, Jianhong Wang, Ding Ding, Qing Zhang, Taiping Wang, Zhen Hong. Blood concentration, efficacy, and adverse events of phenobarbital:A prospective study in rural China. Epilepsy & behavior, 2019 Jan ; 90: 247-51

3. Mengjie Wang,Ding Ding, Qing Zhang, Guoxing Zhu, Yan Ge, Bin Yang, Taiping Wang, Patrick Kwan, Wenzhi Wang, Zhen Hong, Josemir W.Sander. Oral health and dental status in people with epilepsy in rural China. Seizure,  2019 Feb ; 65:42-7

4.  张璐，吴洵昳，陆瑶， 孙琬冰， 王沁玥， 朱国行， 洪震.卵巢畸胎瘤合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特点分析. 中国临床神经科学 2019，27（5）：516-29

5. Ge Y, Ding D, Zhu G, et al. Genetic variants in incident SUDEP cases from a community-based prospective cohort with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019(on line)

6. Wu, X., Chen, Z., Sun, W., Wang, G., Zhang, L., Zhang, Y., Zang,K., & Wang, Y.Activation of Kir2.3 Channels by Tenidap Suppresses Epileptiform Burst Discharges in Cultured Hippocampal Neurons.CNS & Neurological Disorders - Drug Targets，2019, 18, 1-10

7.  Zhang, L., Sun, W., Xu, L., Wang, Y., Zhu, G., Wu, X., Wang, Y., & Hong, Z. The anticonvulsant and neuroprotective effects of kir2.3 activation in PTZ-induced seizures and the kainic acid model of TLE. Epilepsy research, 2019 Oct ; 156:106-167

8.