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【华山卒中】PET分子显像在脑淀粉样血管病中的应用

2023-07-28作者：论坛报沐雨资讯

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作者：复旦大学附属华山医院徐非凡

脑淀粉样血管病（CAA）是一种以淀粉样蛋白-β（Amyloid-β，Aβ）进行性沉积在软脑膜和大脑皮层的小动脉和毛细血管为主要病理改变的脑小血管病，是引起老年人自发性脑出血和认知障碍的重要原因。

CAA的临床表现多样，包括自发性脑叶出血、认知障碍脑炎和“淀粉样发作”（又称短暂性局灶性神经系统发作）。目前CAA的诊断采用改良的波士顿标准2.0，主要基于脑磁共振成像（MRI）的出血性及小血管病表现，病理诊断仍是金标准。随着分子影像学的发展，正电子发射断层扫描（PET）技术作为一种非侵入性的检测方法，可以提供各种疾病状态的分子显像特征从而用于病理生理机制研究及辅助诊断与鉴别诊断。

近年来，Aβ-PET、Tau-PET和氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET等技术被广泛应用于CAA的研究中，其能够提供脑内Aβ、Tau蛋白以及葡萄糖代谢活动的信息，有助于揭示CAA的病理生理过程。

Aβ-PET

Aβ放射配体示踪剂包括¹¹C标记的匹兹堡化合物B（¹¹C-PiB）和¹⁸F标记的氟洛贝平（florbetapir）（AV-45），可以定量检测脑内Aβ沉积，因此可能作为潜在的CAA分子标志物。许多小规模研究已经报告了在病理确诊的散发性CAA以及基因确诊的家族性CAA的非痴呆患者中，PiB-PET的表现为阳性，提示¹¹C-PiB-PET在CAA中的诊断价值。一项荟萃分析纳入了5项选用¹¹C-PiB作为示踪剂和2项¹⁸F-florbetapir作为示踪剂的研究，总共包括106例CAA患者（其中很可能的CAA患者>90%）和151名对照者。结果显示Aβ-PET对CAA诊断的总体敏感性为79%，特异度为78%。仅纳入症状性脑出血CAA的亚组分析结果示敏感性为79%，特异度为84%。对选用¹⁸F-florbetapir作为示踪剂的2项研究进行荟萃分析，结果显示¹⁸F-florbetapir-PET对症状性脑出血CAA诊断的敏感性为90%，特异性为88%。无论与健康对照还是深部脑出血对照相比，CAA的全脑Aβ沉积均增加，提示Aβ-PET阴性或许可以辅助除外CAA。临床工作中病理标本通常不易获得，这些研究结果提示，Aβ-PET的应用或许可以提高CAA诊断的灵敏度和特异度。

目前临床应用的Aβ示踪剂无法区分脑实质和小血管壁Aβ沉积，因此其区分CAA和阿尔茨海默病的能力有待进一步证实。尸检结果显示，CAA的病理改变在枕叶最显著，因此枕叶/全脑的Aβ摄取比值或许可以辅助区分CAA与AD，但仍需要样本量更大的研究进一步验证。与阿尔茨海默病（AD）患者相比，CAA的全脑Aβ沉积较少，枕叶/全脑的Aβ比值较高，但统计学异质性较大。除上述示踪剂外，特异标记血管性Aβ沉积的示踪剂或许可以为鉴别CAA和AD提供帮助。既往研究使用[⁶⁸Ga]Ga-P14-032作为特异结合血管性Aβ的示踪剂，视觉分析结果显示，CAA患者[⁶⁸Ga]Ga-p14-032显像均为阳性，而AD和健康受试者均为阴性。此外，CAA患者全脑Aβ的标准化摄取值比值（SUVr）显著高于AD和健康对照者。然而，由于该研究仅纳入了10名受试者（3例很可能的CAA，2例AD，5例健康对照），且未与目前应用广泛的Aβ示踪剂进行比较，其结论有待进一步证实。到目前为止，特异标记血管性Aβ沉积的示踪剂尚未应用于临床，或许是未来CAA研究的一个重要方向。

与散发型CAA相比，遗传型CAA被认为具有更纯粹的病理表现。最常见的荷兰型遗传性CAA（D-CAA），以严重的CAA病理改变和神经炎性脑实质淀粉样斑块的缺失为特征，由Aβ肽中的氨基酸替换所导致，其在年轻患者多见，因而除外了AD的病理学影响。研究显示，与无突变基因携带者相比，突变基因携带者的压后皮层区Aβ沉积更多，且有症状的突变携带者较无症状者沉积量更多。此外，在突变携带者中，压后皮层区的Aβ沉积增多与脑脊液Aβ40浓度降低相关，而与Aβ42无关。既往研究证实，区别于阿尔茨海默病的Aβ42沉积，CAA的病理改变主要由溶解性更大的Aβ40组成，这在遗传型CAA中也得到了验证。

脑叶微出血是CAA患者MRI上的主要影像学表现。一项纳入16例很可能的CAA患者的横断面研究结果显示，存在脑叶微出血的脑区PiB的分布体积比（DVR）明显高于无微出血区，提示较高的血管Aβ负荷可能是血管破裂导致微出血的病理生理基础。另一项纳入11例很可能的CAA患者的纵向研究结果显示，经过1年的随访，MRI显示有新发脑微出血或脑出血的患者，其基线PiB摄取更高，进一步提示了血管Aβ负荷与出血相关。此外，研究表明，混合性脑出血患者的淀粉样蛋白负荷远低于CAA脑出血患者，但与高血压脑出血相似，这提示Aβ-PET可以用于脑出血病因的鉴别诊断。研究发现，在CAA患者和健康对照中，位于半卵圆中心（CSO）区域的血管周围间隙（PVS）数目和全皮质PiB的DVR之间存在显著相关。而在与高血压动脉病变密切相关的基底节区PVS中没有观察到这种关联。CAA患者中白质高信号体积与全脑PiB的DVR之间存在强相关性，而在健康对照组或AD患者中并不存在。这提示血管性Aβ沉积影响了皮质穿支小动脉，可能直接导致慢性白质缺血，从而导致白质高信号产生。

由此可见，Aβ-PET用于CAA的诊断与鉴别诊断具有一定价值，其与CAA特异的MRI影像标志物如脑叶微出血、半卵圆中心PVS等的相关性或许能揭示潜在的病理生理机制。

Tau-PET

Tau蛋白位于细胞内，其六种不同的同源异构体可以多种方式结合，经过多种翻译后修饰，进而产生具有高度异质性超微结构构象的Tau蛋白聚合物。近年来，Tau-PET成像逐渐成为神经退行性蛋白病非侵入性检测的重要手段。新型第二代Tau示踪剂（¹⁸F-RO69558948、¹⁸F-MK6240、¹⁸F-PI2620和¹⁸F-PM-PBB3）较第一代Tau-PET示踪剂（¹⁸F-flortaucipir、¹⁸F-THK5351、¹⁸F-THK5317和¹¹C-PBB3）具有选择性更高、头皮显像更少、半衰期更长、脱靶效应更少等优点。已有研究将Ttau-PET应用于AD的精准分型及疾病分期。

针对认知障碍型CAA患者的研究结果显示，遗忘型CAA与非遗忘型相比表现出更严重的总体认知障碍，海马体积更小，并且在AD易感脑区的Tau沉积增加，而在任何其他MRI标志物以及Aβ-PET上无显著性差异。此外，Ttau沉积和海马体积对CAA患者的记忆力表现有预测作用，Ttau沉积增加的患者的认知损害特征是记忆力显著降低。这提示记忆减退可能是CAA患者中Ttau病理存在的预测因素。此外，另一项Tau-PET研究纳入3例CAA患者，发现存在微出血或皮层表面铁沉积的区域与第二代示踪剂¹⁸F-AV-1451摄取增加的区域基本重叠。定量分析显示，存在微出血或皮层表面铁沉积的脑区较另一侧大脑半球的相同脑区具有更高的摄取值。免疫组化研究证实，Tau阳性的神经元在受Aβ累及的皮质动脉周围聚集分布，提示血管周围累积过度磷酸化的Tau蛋白可能与皮质动脉和小动脉周围可溶性Aβ-40水平升高有关。

FDG-PET

FDG-PET反映组织的葡萄糖代谢状态，常被用于神经退行性疾病的诊断与鉴别诊断。一项纳入14例认知障碍型CAA患者的研究结果显示，CAA的低代谢区主要集中在后部皮质，包括上顶叶和下顶叶、初级视觉皮层、枕叶外侧、颞叶外侧、楔前叶和后扣带区。前部皮质低代谢表现不明显。此外，与无脑叶微出血的AD患者相比，研究发现认知障碍型CAA患者的枕叶/后扣带回SUVr值显著降低。这些研究进一步提示，CAA主要累及大脑的后部皮质，或许可用于辅助CAA和AD的鉴别诊断。

综上所述，Aβ-PET、Tau-PET、FDG-PET可在一定程度上反映CAA患者脑内的病理及功能改变。鉴于CAA临床表现的多样性，PET可用于辅助出血病因的鉴别、认知障碍病因的鉴别、疾病严重程度评估和临床预后预测等，在疑似CAA患者的诊断中具有重要作用。迄今为止，PET尚未纳入CAA的诊断标准。PET技术的普及难度和检测所需的高额费用或许是阻碍其临床应用的主要原因。尽管如此，PET在CAA中依然有着广阔的应用前景，其较MRI更直观地反映CAA的病理生理改变，与病理活检相比，其作为一种非侵入性检测技术对患者的创伤更小，这些优点赋予了PET在未来临床实践中的重要应用价值（复旦大学附属华山医院徐佳洁苏娅程忻审校）。

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