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2024年2月3日，“第5届大默无限默沙东肿瘤高峰论坛”在上海盛大举行，期间早期非小细胞肺癌（NSCLC）领域内近期多项研究数据的公布与现存问题成为与会专家学者关注的热点。本期专访栏目邀请到上海市胸科医院韩宝惠教授、江苏省肿瘤医院史美祺教授接受采访，直击早期NSCLC围术期免疫治疗的最新研究进展以及未来期待和挑战。
韩宝惠教授访谈视频
基于已发表的早期数据，您认为临床还有哪些未满足的需求亟须探索？
韩宝惠教授
上海市胸科医院
2023年可以说是早期可手术NSCLC的丰收之年，很多针对早期患者的临床研究数据（尤其是围术期研究数据）正式公布，比如KEYNOTE-671[1]、Neotorch[2]、AEGEAN[3]、CheckMate-77T[4]、Rationale-315[5]等一系列围术期“三明治”模式的Ⅲ期研究数据纷纷披露。虽然这些研究在入组人群、干预方式、研究终点等方面有一定差异，但也都达到了各自设定的研究终点，证明了三明治这一模式的有效性。
但不论是在临床研究中，还是对于早期肺癌患者本身而言，活得长和生活质量高才是“硬道理”，尤其是早期患者实现治愈的可能性和期待非常大，所以OS获益被认为是治疗的金标准。KEYNOTE-671研究是围术期Ⅲ期研究中唯一一个以OS和EFS作为主要终点的研究，在2023年ESMO大会公布了第二次中期分析结果，我们也非常期待KEYNOTE-671研究更长的OS随访数据。
当然，对于早期可手术NSCLC，还存在着非常多的问题亟待解答。例如新辅助免疫治疗后是否会对手术产生影响？今年STS也报道了KEYNOTE-671帕博利珠单抗新辅助治疗后的手术结果，对这个问题给了一个积极的回答。但还有其他没有回答的问题仍然存在，比如新辅助治疗达到PCR的患者后续是否需要进行辅助治疗？哪个指标可以真正评估患者达到治愈的状态？如何早期识别对免疫新辅助无效的人群？如何找到更好的生物标志物去指导临床实践？突变人群能否重新辅助免疫治疗中获益？等等一系列问题都亟需临床进一步探索，希望未来在大家的共同努力下，选择最佳的治疗模式，为早期NSCLC患者带来更多获益，赢得治愈希望，为“健康中国2030”做出贡献。
史美祺教授访谈视频
您觉得在围术期非小细胞肺癌的免疫治疗方面，还有哪些急需解决的热点问题呢？
史美祺教授
江苏省肿瘤医院
在围术期的免疫治疗中，对治疗人群的选择引起了广泛讨论。对于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期手术病人，是否都应该选择免疫治疗，以及对于不同阶段的病人何时使用免疫治疗，都是当前的热点问题。根据目前临床医生普遍认同的观点，似乎对于Ⅲ期患者，人们更倾向于进行术前新辅助免疫治疗以及术后的免疫辅助治疗。然而，对于Ⅱ期甚至ⅠB期癌症患者，似乎这种积极性有所下降。目前，人们可能担心的问题是免疫治疗相关不良反应导致这部分相对早期的患者无法进行手术。因此，在相对较早的II期患者中，新辅助免疫治疗的使用相对较少，而相对偏晚的可手术或潜在可手术的III期用的更多。但是随着业界对这一领域认知的提高，包括患者对新辅助免疫治疗可提高治愈率的认同度的逐渐提高，久而久之，接受围术期或新辅助免疫治疗的早期患者将会增加。目前，诸多临床研究已经为我们提供了非常重要的高证据级别的循证医学证据帮助指导围术期或新辅助免疫治疗的临床实践。
在可手术的肺癌患者中，对于驱动基因阴性的患者，免疫治疗通常是主要的治疗选择。而驱动基因阳性的患者，尤其是在晚期病例中，靶向治疗已成为标准治疗。然而，对于驱动基因阳性的早期肺癌患者，是否应该使用免疫治疗用于新辅助治疗一直存在争议。一些潜在可手术的患者可能会在进行靶向治疗后，肿瘤缩小并转化为可手术状态，然而大多数可手术的患者仍然选择直接接受手术。在这种背景下，对于这些患者是否值得接受围术期或新辅助免疫治疗一直存在争议。在EGFR基因突变早期NSCLC人群使用新辅助靶向治疗的pCR率疗效有限，可能术前用新辅助免疫治疗，术后再用靶向辅助治疗更优，但仍需要高证据级别的研究加以验证。去年，有一文献[6]报道了使用ALK抑制剂作为新辅助治疗的研究，显示患者的pCR率超过30%以上，提示ALK靶点的患者采用术前新辅助靶向药可能是一种较好的选择。这也进一步提示了不同基因类型患者的治疗策略可能不能一概而论的选择新辅助免疫或新辅助靶向药物治疗早期可手术肺癌，因此未来可能需要根据具体人群进行细分。总之，对于ALK和EGFR阳性的人群，新辅助治疗方案如何选择目前尚无统一定论。而在驱动基因阳性患者的辅助治疗方面，目前已有ADURA、ALINA等研究结果，因此对于这一部分EGFR和ALK阳性的患者术后靶向辅助治疗仍是当下的标准治疗。
在新辅助免疫治疗的周期选择方面，临床研究数据显示[1-5,7]，治疗周期在3-4个周期范围内是可以接受的。亚裔人群可能与西方人群的身体体质条件存在差异，因此可能需要根据患者的具体情况来确定治疗周期，以平衡好治疗效果和副作用的程度，个体化地选择治疗周期，以确保手术后的耐受性和治疗效果。
在新辅助治疗后，患者的后续治疗方案应当根据具体情况并依据最新的临床指南和循证医学证据进行个体化选择。对于已出现疾病进展且失去手术机会的患者，表明其对当前治疗方案原发耐药，因此需要考虑更改治疗方案。对于已达到pCR的患者，鉴于已有一些研究显示部分患者在数年后仍出现疾病进展，所以术后辅助免疫治疗仍是当下的主要选择。最后，免疫治疗的不良反应也需要医患高度重视，做到早发现、早诊断和及时干预。为提高患者对新辅助免疫治疗的认同度，需要向患者详细解释新辅助免疫治疗可以提高患者治愈率的意义和价值，以增强其对治疗的接受度。综上所述，免疫新辅助和辅助治疗方案的选择应当根据患者的具体情况进行个体化决策，以及术后辅助免疫治疗是否根据术后病理的不同部分患者不需要和部分患者需要更换治疗方案值得进一步的研究和探讨来明确最佳的治疗策略。
近年来，随着聚焦于NSCLC围术期免疫治疗的大型临床研究数据结果出炉，更多免疫辅助治疗新模式的临床应用效果备受关注，同时也带来了在临床研究中一系列尚未解决的问题。在机遇与挑战并存中，希望通过共同努力和探索，能够看到更多的研究成果和临床实践经验的积累，应对当前面临的挑战，选择最佳的治疗模式，为早期NSCLC患者带来更多的希望和福祉，为“健康中国2030”做出更大的贡献！
韩宝惠 教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任
上海市领军人才，上海市优秀学科带头人
药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
中国医师学会肿瘤专委会常委
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国医师学会肿瘤专委会常委
亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员
中华医学会上海肺科学会肺癌组组长
上海市医师学会呼吸分会副会长
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员、候任主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长
史美祺 教授
江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师，教授，硕士生导师
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO会员
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。
参考文献：
[1] Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.
[2] Shun Lu, Lin Wu, Wei Zhang, et al. Perioperative toripalimab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy in resectable stage II/III non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim event-free survival (EFS) analysis of the phase III NEOTORCH study. 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract #8501.
[3] John VH, David H, Tetsuya M, et al. Design and Rationale for a Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab for the Treatment of Patients With Resectable Stages II and III non-small-cell Lung Cancer: The AEGEAN Trial. Clin Lung Cancer. 2022 May;23(3):e247-e251.
[4] T. Cascone, et al. CheckMate 77T: Phase 3 study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIB NSCLC. 2023 ESMO, LBA1.
[5] D. Yue, et al. Pathological Response to Neoadjuvant Tislelizumab (TIS) Plus Platinum-Doublet (PtDb) Chemotherapy (CT) in Resectable Stage II-IIIA NSCLC Patients (pts) in the Phase 3 (Ph3) RATIONALE-315 Trial.2023 ESMO, LBA58.
[6] Solomon B et al. ALINA: efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Presentation at: European Society for Medical oncology Congress; 2023 October 20-24. Late-breaking abstract #2075.
[7] Girard N; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.
声明：
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