非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝细胞脂肪过量沉积为病理特征的慢性肝病，其可能发展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌[1]。NAFLD影响了全球约四分之一的人口[2]，亚洲和我国的患病率分别为29.62%、29.2%，均已超过全球平均水平[3]。随着现代人群生活行为方式及饮食习惯的改变，NAFLD患病率将可能进一步加剧，对社会和公众健康带来巨大负担。此外，NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗(IR)、代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)密切相关[4]，越来越多的证据[5]表明，不良饮食行为习惯将增加中心性肥胖、IR和NAFLD的患病率。饮食行为习惯及结构调整是NAFLD防治的核心要素。目前，不同的饮食结构和饮食方案对NAFLD的影响已被广泛探讨，而本文将对饮食行为对NAFLD的影响进行综述，旨在为NAFLD的防治及指导患者合理饮食行为提供依据。

既往NAFLD的定义及病名的表达不能准确反映其发病机制，故2020年国际专家小组达成共识，认为“代谢相关性脂肪性肝病(MAFLD)”可能是一个更合适和更全面的定义[6]，并提出了基于对代谢健康潜在异常的认识的包容性诊断标准：基于肝脏脂肪变性的证据(通过影像、血液生物标志物或肝组织学检测证实)同时合并超重/肥胖、糖尿病、代谢功能障碍三项条件之一，即可诊断MAFLD[7]。目前NAFLD的发病机制尚未完全明晰，经典的“二次打击”学说曾被广泛解释其发病机制，然而，这个假说目前被认为可能已经过时，“多次打击学说”已被广泛接受。这一假说表明遗传和表观遗传因素、IR、氧化应激、炎性细胞因子、营养因素以及肠道微生物区系以及等多种因素共同作用于遗传易感者，从而诱发NAFLD[8]。

饮食行为是人们日常摄食活动，包括食物选择、食用频率、食用时间、食用口味等，深刻影响人们营养素的摄入及营养健康状况。在经济快速发展的同时，人们的饮食结构和饮食行为也发生了很大变化。不同就餐地点其营养摄入亦不同；不合时宜的饮食速度、时间和频率可能伴随随着过多的能量摄入；因此，充分的证据表明不同的饮食行为可能会影响NAFLD发病和疾病进程[9]。关于饮食影响NAFLD的发病机制非常复杂，目前仍未完全阐明，研究[10]表明其可能与表观遗传改变、肠道菌群失调、氧化应激等机制有关。

2.1   饮食地点与NAFLD

随着生活方式的不断变化，在外就餐在许多国家变得越来越流行。研究[11]表明，外出就餐行为可能是MetS等其他慢性疾病的危险因素。就餐地点的改变可引起能量摄入和营养结构的改变。最新研究[12]表明在外就餐的人会摄入更多的能量以及更多的总脂肪、饱和脂肪、钠；亦有研究[13]指出高频率在外就餐会导致较低的饮食质量，其特点是能量摄入量高，总脂肪和饱和脂肪、糖和钠过量，而纤维、水果蔬菜和微量营养素的摄入量低；与之相反，另有研究[14]表明经常在家就餐可能选择更合理的饮食结构，更有利于饮食和健康。Pereira等[15]通过15年的前瞻性随访研究发现，经常在外就餐的人员IR水平与基线值相比增加了两倍，在外就餐与IR可能有很强的正相关性。不同饮食地点也会导致食物摄入构成比不同，由此对其相关机制的研究与解读较为复杂，因此饮食地点与NAFLD之间的深入机制有待进一步研究阐释。值得注意的是，现有的研究多为横断面研究，无法确定外出就餐与肥胖、MetS的直接因果关系，且基于目前现有的报道，业界对在外就餐的定义仍有争议[14]。因此，或许首先需要明确不同饮食地点的界定范围。此外上述研究也未能表明不同饮食地点与NAFLD之间是否存在直接因果联系，未来还需更多前瞻性、多中心、大样本的临床研究以进一步证实。

2.2   饮食时间与NAFLD

肥胖和NAFLD患者往往存在不合理的饮食摄入时间。研究[16]表明，夜班工人和倒班工人患肥胖症、MetS和NAFLD的风险更高。一项前瞻性队列研究[17]显示在晚餐时摄入更多能量与患NAFLD的风险增加相关；另一项回顾性研究发现睡前习惯进食的人患NAFLD的风险是无此习惯者的两倍[18]，这可能与睡前进食打破了能量摄入与消耗的平衡有关；亦有研究[19]表明人体代谢反应的调节也显示出时间的不同，与白天饮食相比，负责营养感应、脂质和葡萄糖代谢的关键调控基因在夜间具有显著表达差异。夜间高能量摄入可能会降低胰岛素敏感性[20]，而这与NAFLD的发生密切相关。同样早餐摄入与代谢性疾病密切相关。Fuse等[21]的动物实验表明，晚餐摄入能量较多的小鼠在体质量、内脏脂肪、空腹血糖等方面表现出更高水平，而当调整早餐和晚餐能量供能比后，这些指标都明显下降。然而，最新的一项韩国研究[22]表明早餐进食时间与NAFLD风险并不相关，但鉴于该研究为横断面研究，是否存在直接因果关系仍需进一步开展前瞻性研究加以证实；尽管不同的国家、不同的研究均进行了一定的前瞻性和回顾性研究，但仍然缺乏证据指数较高的多中心、大样本、前瞻性队列研究，如何为NAFLD患者制订合理的饮食时间策略仍需进一步深入探讨。

2.3   饮食频率与NAFLD

饮食频率被定义为每天的进餐次数。目前关于饮食频率与NAFLD的直接研究较少，更多集中于肥胖、MetS等与NAFLD相关危险因素方面。有研究[23]表明较高的进食频率与较低的肥胖、更好的饮食质量和较低的MetS风险相关。尽管目前关于饮食频率对健康的影响仍存在争议，但规律的进餐频率对健康具有潜在的积极影响已达成共识。因此，未来仍需进行更多的多中心随机对照试验(RCT)来阐明其与NAFLD之间的关联机制。近年来，多项研究通过改变进食频率而衍生出的包括间歇性禁食、隔日禁食、辟谷等饮食方案已被证实对NAFLD防治具有重要意义。Yin等[24]纳入六项研究，涉及417例NAFLD患者的荟萃分析表明间歇性禁食有利于体质量管理和肝酶改善。Cai等[25]进行的一项RCT发现隔日禁食可以在相对较短的时间内(4~12周)改善NAFLD患者的体质量和血脂水平。同时，Zhang等[26]发现隔日禁食可减少肥胖小鼠脂质堆积，IR和NAFLD的发展，可能与隔日禁食激活AMPK/ULK1信号转导通路，抑制mTOR的磷酸化，同时抑制炎症反应，下调PPARγ和细胞因子的表达有关。Jiang等[27]通过纳入41例具有辟谷经验的健康志愿者进行5 d辟谷临床试验，发现辟谷可显著改善志愿者衰老、代谢综合征以及炎症等标志物，其机制可能与机体在能量限制导致血糖下降后，进一步利用脂、酮体和氨基酸产能，以维持机体重要的生命活动有关；最新一项研究[28]发现隔夜禁食后，小鼠血液和脑脊液中的溶血磷脂酸(lsophosphatidic acid，LPA) 升高，进而导致皮质兴奋性增加引起食欲亢盛，从而影响食物的摄入。并揭示了其机制可能与刺鼠关联蛋白神经元调控循环LPA水平及对皮质兴奋性的影响有关。

2.4   饮食速度与NAFLD

目前对于进食速度和NAFLD之间的关联仍然知之甚少。日本一项回顾性队列研究[29]发现习惯快速进食的受试者患NAFLD的风险并不高；而与此相反的是，韩国一项在成年人中进行的横断面研究[30]则表明快速进食与NAFLD的存在和分级风险增加有关；Cao等[31]通过基于大规模中国人的横断面研究发现进食速度与NAFLD的患病率有关，在进一步调整了混杂因素后发现肥胖在进食速度和NAFLD患病率之间的关系中起中介作用。其机制可能与进食速度过快会导致厌食肠道激素反应减弱、大脑组胺神经元激活减少，从而导致与下丘脑和下丘脑室旁核的H1受体结合后发挥抑制食欲的作用减弱有关。有证据[32]表明减慢饮食速度可以支持减肥。这可能与同时减少了饮食摄入量有关，但目前仍缺乏前瞻性临床研究及深入的机制探讨。因此，控制进食速度可能是调节体质量和预防肥胖的一种有效方式，而这也有益于NAFLD的防治。鉴于目前关于进食速度与NAFLD的研究群体仅局限于亚裔，在不同种族、不同饮食文化和习惯的人群之间是否存在同样的相关性，未来仍需进一步深入研究。

2.5   饮食口味与NAFLD

味觉在人类进化中具有重要作用，往往与食物所含的营养含量、化学物质存在一定的联系。口味的偏好是食物消费最重要驱动因素之一，不同的饮食口味偏嗜可能通过扰乱人体化学感受和影响大脑奖励回路来加强人们对某一偏嗜口味食物的选择[33]。因此，口味可能通过改变饮食习惯与饮食摄入量改变体质量，从而与诸多代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病、NAFLD的发生发展密切相关[34-35]。

2.5.1   甜

食物中的“甜”味由其所含糖所产生。研究[36]表明在西方饮食中甜味与食物中单糖和双糖含量呈正相关。而甜味食物的过量摄入使能量摄入显著增加，而这与肥胖、代谢相关性疾病密切相关。果糖作为一种单糖，广泛存在于天然食物(水果、蔬菜、蜂蜜)之中，亦作为天然甜味剂的主要成分被添加于工业食物之中(甜味含糖饮料、加工食物等)[37]。一项荟萃分析[38]表明较高的含糖饮料摄入量与NAFLD呈显著正相关，在调整相关混杂因素后，摄入较高含糖饮料的人群患NAFLD的概率增加了40%。随着含糖饮料和果糖摄入量的增加，肝脏脂肪蓄积亦显著增加，这可能与参与果糖代谢的果糖激酶C增加ATP的消耗，核苷酸更新和尿酸生成，从而介导脂肪积累有关。同时果糖亦改变了肠道通透性、微生物组和相关内毒素血症的改变，从而增加患NAFLD和NASH的风险[39]。人工甜味剂(甜蜜素、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠等) 由于其忽略不计的能量以及作为限制热量的饮食策略被广泛应用于各种食物。Wu等[40]发现三氯蔗糖激活味觉受体T1R3产生活性氧，促进内质网应激和脂肪生成，进而加重了高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性程度。目前关于人工甜味剂对健康的影响仍有争议，但总体而言，在“甜”味饮食的背后，或许应更深层次的关注不合理的糖摄入(包括总量与类型)以及饮食结构方面，在未来也仍需要更多前瞻性RCT研究深入验证人工甜味剂对NAFLD的影响。

2.5.2   咸

“咸”味通常与食物盐含量有关。目前关于高盐饮食与NAFLD的发病机制仍未完全阐明，研究[41]表明可能与热量超载、盐诱导的高渗性、IR、内源性果糖的合成和肾素血管紧张素醛固酮系统的功能障碍有关。高盐摄入会激活肝脏和下丘脑中的醛糖还原酶-果糖激酶途径，导致内源性果糖产生，并导致瘦素抵抗和摄食过多，从而导致肥胖、IR和NAFLD的发生[42]。最新的一项基于美国11 022例的大型横断面研究发现，在调整了总卡路里摄入量及其他混杂变量后，膳食钠摄入量与美国成年人的NAFLD呈正相关[43]；Shen等[44]针对中国人的前瞻性队列研究表明高盐摄入量的个体具有较高的NAFLD风险；van den Berg等[45]进一步发现高盐摄入导致的NAFLD发病机制与IR有关。目前我国人群饮食中食盐摄入量已然超标[46]，高盐饮食与冠心病的关系已被充分认识，而诸多证据已明确表明冠心病是NAFLD疾病进展的高危因素，因此，偏嗜咸味所代表的高盐饮食不良习惯应当被消化科医生及NAFLD患者所重视。

2.5.3   鲜

“鲜”味往往与食物中谷氨酸单钠(monosodium glutamate，MSG)及其衍生物有关。MSG自1908年首次被报道后，已作为鲜味剂被广泛使用于日常饮食，而由此引发的健康担忧问题多年来层出不穷。既往有研究[47]发现MSG会诱发小鼠肥胖、2型糖尿病及NAFLD患病风险；Andres-hernando等[48]亦研究发现MSG会导致小鼠肥胖和IR，这可能与MSG激活核苷酸降解途径，加重氧化应激和炎症反应，加剧肝脏脂肪堆积并促进IR的发生，同时MSG降低了下丘脑对瘦素的敏感性，从而进一步促进对食物和能量的摄取。因此，鲜味食物可能增加患NAFLD的风险。众所周知，许多高蛋白食物具有鲜味。一项随机对照研究[49]表明等热量高蛋白饮食可以有效地减少NAFLD患者肝内脂质堆积、增加其胰岛素敏感性；吴小溪等[50]通过等热量低碳水化合物高蛋白饮食方案干预NAFLD患者后发现该方案可以显著减轻NAFLD患者体质量、降低BMI及腰围，改善患者肝功能、血脂及血糖，进一步通过代谢组学发现可能与该饮食方案影响了患者氨基酸与磷脂代谢。但是，目前关于鲜味与食物蛋白质含量的相关性仍有争议[51]。鉴于目前对于蛋白质影响NAFLD的进展仍知之甚少，且现有的关于蛋白质和NAFLD之间关系的相关前瞻性干预研究的证据显示出相互矛盾的结果[52]，未来仍需要对鲜味饮食、蛋白质摄入量、NAFLD这三者之间的关系进行进一步深入探索。

饮食及生活方式管理目前仍然是NAFLD防治的基石。既往研究侧重于不同饮食成分、结构、方案与NAFLD的关系，而较少探讨整体饮食行为对NAFLD发生发展的影响。现有的相关证据表明外出就餐频率的增高、进食频率与时间的不规律、进食速度的过快、口味的偏嗜可能是导致NAFLD的潜在危险因素，但鉴于目前饮食行为研究多为单中心横断面研究，且关于饮食行为的一些定义、调查问卷及测算方法仍未统一，也未进行深入的机制研究，故其结论仍存在一定争议。未来应开展多种族、多饮食文化、多中心、大样本、前瞻性队列干预研究以进一步明确饮食行为与NAFLD的确切关系，以便针对NAFLD患者开展精准的饮食指导和干预措施提供依据。