栗小茹 朱淑华 许书添 周玉超 王 杨 娄丽璇 李世军

摘 要 目的:分析合并静脉血栓栓塞(VTE)的慢性肾脏病(CKD)患者的临床特征及预后。方法:纳入2012年1月至2021年5月国家肾脏疾病临床医学研究中心收治的CKD合并VTE患者,回顾性分析其临床特征及预后。结果:共有682例CKD患者明确诊断合并VTE,其中男性521例(76.4%),420例(61.6%)患者VTE发生于CKD病程前6个月。617例(90.5%)处于肾病综合征(NS)状态,最常见为膜性肾病(MN)372例(54.5%)。VTE最常见为肺动脉栓塞(PE)474例(69.5%),其次是肾静脉栓塞(RVT)337例(49.4%),下肢静脉栓塞(DVT)101例(14.8%);部分患者同时有多部位栓塞,以PE+RVT最常见(196例,28.7%)。405例(59.4%)患者无临床症状,RVT和PE患者中无症状者分别高达82.2%(277/337)和66.7%(316/474)。实验室检查D-二聚体阳性率91.9%(564/614)。随访2年,62例(9.1%)患者VTE复发,55例(8.1%)患者抗凝治疗过程中发生出血事件而减量或停用抗凝剂,共60例出血事件,其中仅1例为临床大出血。结论:CKD患者VTE多发生在病程6月内,男性更为多见,绝大多数患者临床表现为NS,但半数以上患者并无相应的临床症状,因而可能低估PE和RVT的发生。抗凝治疗后,VTE患者复发率低,大出血并发症并不常见。

Characteristics and outcomes of chronic kidney disease patients with concomitant venous thromboembolism

  ABSTRACT 

Objective：To investigate the clinical characteristics and outcomes of chronic kidney disease patients with concomitant venous thromboembolism. 

Methodology：We retrospectively analyzed the clinical characteristics and outcomes of patients with CKD and VTE between January 2012 and May 2021 from the National Clinical Research Center of Kidney Diseases. 

Results：A total of 682 CKD patients were confirmed with VTE, of which 521 (76.4%) were male and 420 (61.6%) had VTE occurring 6 months before the onset of CKD.617 cases (90.5%) were in the state of nephrotic syndrome (NS), with the most common being membranous nephropathy (MN) in 372 cases (54.5%). The most common VTE was pulmonary embolism (PE) in 474 cases (69.5%), followed by renal vein embolism (RVT) in 337 cases (49.4%), and lower limb vein embolism (DVT) in 101 cases (14.8%); some patients had multiple site embolisms simultaneously, with PE+RVT being the most common (196 cases, accounting for 28.7%). 405 patients (59.4%) had no clinical symptoms, with 82.2% (277/337) and 66.7% (316/474) of RVT and PE patients having no symptoms, respectively. The positive rate of D-dimer in laboratory tests was 91.9% (564/614). During a 2-year follow-up, 62 patients (9.1%) experienced VTE recurrence, and 55 patients (8.1%) experienced bleeding events during anticoagulant therapy and reduced or discontinued anticoagulants. A total of 60 bleeding events occurred, of which only 1 was a clinical major bleeding event. 

Conclusion：VTE in CKD patients often occurs within 6 months of the disease course, especially in males. The vast majority of patients present with nephrotic syndrome, but more than half of them do not have corresponding clinical symptoms, which may underestimate the occurrence of PE and RVT. After anticoagulant treatment, the recurrence rate of VTE patients is low, and major bleeding complications are not common.

静脉血栓栓塞(VTE)是肾病综合征(NS)患者最常见的并发症之一,包括深静脉栓塞(DVT)和肾静脉栓塞(RVT),以及危及生命的肺动脉栓塞(PE),严重影响患者的生活质量与生命安全。研究报道慢性肾脏病(CKD)患者的VTE发生率差异很大,在2%～37%不等[1-8],取决于不同的研究人群、血栓栓塞部位、影像学诊断方法及技术差异、观察时间长短等因素。队列研究显示,不仅NS增加血栓形成风险,而且不同病理类型的CKD,VTE发生风险不同[1-2]。既往研究发现,膜性肾病(MN)的VTE发生率高于其他NS患者,但缺乏大样本临床研究证实,而对其他病理类型CKD患者的VTE研究更少。因此,本研究回顾性分析确诊VTE的CKD患者的临床特征及预后,为CKD患者的VTE 临床管理及抗凝治疗提供依据。

研究对象  通过国家肾脏疾病临床医学研究中心电子病历系统及影像系统检查报告,检索2012-01-01～2021-05-31期间确诊VTE的CKD患者730例。CKD诊断标准参照2021年《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南》。VTE诊断标准:PE由肺动脉血管成像(CTA)确诊,RVT或其他深静脉栓塞由静脉血管成像(CTV)确诊,下肢静脉和颈静脉栓塞由彩色多普勒血管超声或CTV确诊,颅内静脉窦血栓由磁共振静脉成像(MRV)确诊[9-10]。排除标准:(1)确诊VTE前已进展至终末期肾病,或已接受维持性血液透析或腹膜透析或肾移植;(2)临床及影像学资料不完整;(3)确诊VTE前曾有中心静脉置管史。共排除患者48例。

相关定义  CKD病程定义为患者临床症状(如持续水肿或尿检异常)到血栓确诊的时间。VTE复发定义为影像学证实的新发静脉血栓或原有血栓较前进展[11]。临床大出血定义为(1)发生于关键部位(如颅内、椎管内、腹膜后、关节内、心包)的出血;(2)致死性出血;(3)血红蛋白下降≥2 g/dl或需要输注红细胞≥2 U;符合以上任何1项及以上[12]。

资料收集  收集患者年龄、性别、CKD病程、肾脏病病因、血栓发生部位等影像学资料、合并症、治疗情况和预后,以及VTE发生时的血常规、血生化、凝血功能相关指标。

统计学方法  采用《SPSS 26.0》软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用单因素方差分析,偏态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示,组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。定性资料以百分比(%)表示,组间比较采用卡方检验或Fisher’s精确检验。发现三组间存在差异时,采用Bonferroni法进行多重比较。P<0.05为差异有统计学意义。

一般情况  本研究纳入682例患者。男性521例(76.4%),VTE时中位年龄45(27,56)岁,CKD中位病程4.0(1.5,10.0)月,有420例(61.6%)患者VTE发生于CKD病程前6个月,617例(90.5%)患者处于NS状态。614例患者行D-二聚体检测,其中阳性患者564例(91.9%)。157例(23.0%)患者VTE前驱合并感染,37例(5.4%)患者合并糖尿病病史,33例(4.8%)患者合并心脑血管疾病史,22例(3.2%)患者近3月有手术或创伤史,11例(1.6%)患者合并肿瘤病史(表1)。

根据CKD具体病因分为四组:(1)MN 372例(54.5%),其中病理确诊MN 162例,未行肾活检但血清抗磷脂酶A2受体抗体(aPLA2R)阳性210例。(2)其他病理类型NS 202例(29.6%),包括病理确诊MCD 14例、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)12例、足细胞病35例、IgM肾病5例、IgA肾病10例、膜增生性肾小球肾炎1例,未行肾活检且aPLA2R阴性125例。(3)狼疮性肾炎(LN)55例(8.1%),其中19例患者抗磷脂抗体(aPLs)阳性。(4)其他53例(7.8%),包括肾淀粉样变性17例,骨髓瘤肾损害9例、过敏性紫癜性肾炎(HSPN)和糖尿病肾病(DN)各2例、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性肾炎、单克隆免疫球蛋白肾病、冷球蛋白血症相关肾损害、免疫复合物相关性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、抗肾小球基膜(GBM)肾炎各1例、CKD病因未明17例。

MN:膜性肾病;NS:肾病综合征;LN:狼疮性肾炎;CKD:慢性肾脏病;VTE:静脉血栓栓塞;*：CKD分期基于肾小球滤过率,由CKD-EPI公式估算肾小球滤过率

血栓部位 VTE最常见为PE 474例(69.5%),其余为RVT 337例(49.4%)(其中139例延伸至下腔静脉),下肢静脉栓塞101例(14.8%),及其他部位静脉栓塞88例(12.9%),其中颅内静脉窦栓塞(CSVT)19例。352例(51.6%)患者VTE仅累及单个部位,330例(48.4%)患者同时合并多个部位血栓(表2)。

PE:肺动脉栓塞;RVT:肾静脉栓塞;DVT:下肢静脉栓塞;MN:膜性肾病;NS:肾病综合征;LN:狼疮性肾炎

临床表现  405例(59.4%)患者VTE发生时无症状,277例(40.6%)患者伴有症状。PE中158例(33.3%)患者的主要症状表现为胸闷108例,胸痛56例,咯血或痰中带血56例,气喘呼吸困难17例,晕厥10例,脉氧低7例。RVT中 60例(17.8%)患者有症状,主要表现为腰背部疼痛43例,肉眼血尿13例,急性肾损伤10例,腹痛9例。DVT中44例(43.6%)患者有症状,主要表现为下肢不等粗 33例,肌肉疼痛24例。

实验室资料  将MN、NS(aPLA2R阴性)、LN患者实验室资料进行对比,发现NS(aPLA2R阴性)组的血清白蛋白水平明显低于另外两组,而血红蛋白、红细胞压积、胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)水平、活化部分凝血活酶时间(APTT)延长及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)下降程度高于另外两组;LN组患者24 h尿蛋白定量、血红蛋白、红细胞压积、血小板、胆固醇、LDL、纤维蛋白原水平均低于另外两组(P<0.05)(表3)。

治疗及预后  673例(98.6%)患者发现VTE后立即开始抗凝治疗,9例(1.4%)患者因出血风险大未予抗凝。在院期间无死亡事件发生。随访2年,患者失访63例、死亡4例,中位随访时间24.0月。62例(9.1%)患者VTE复发,55例(8.1%)患者在抗凝治疗过程中因发生出血事件而减量或停用抗凝药,其中5例患者同时有2个及以上部位的出血,共60例出血事件,仅1例为临床大出血,此例患者因发现双下肢肌间静脉血栓,在服用阿司匹林基础上应用低分子肝素抗凝1周后出现大面积皮下血肿,血红蛋白由93 g/L降至37 g/L并接受了输血治疗(表4、5)。

VTE是CKD患者常见的并发症,本研究是首次对不同病因CKD患者发生VTE临床特点的大样本回顾性分析。既往研究显示,VTE在MN中发生风险最高,在调整性别、肿瘤史、尿蛋白定量、血清白蛋白后,与IgA肾病相比,MN发生VTE的独立风险为10.8[1]。本中心既往观察研究发现MN的VTE发生率高达36%[3],本研究CKD合并VTE患者中MN占54.5%,而并非本中心肾小球肾炎疾病谱中的CKD首要病因IgA肾病[13],因此推断MN发生VTE的风险远高于其他病理类型的CKD患者。MN有较高VTE发生风险的机制仍不清楚,除了NS状态导致凝血功能异常、血液高凝因素外,aPLA2R或MN的其他抗体是否对血栓形成起到一定促进作用,目前尚无定论。Zhu等[14]研究发现,aPLA2R是MN患者VTE发生的独立危险因素,而Wu等[15]研究显示MN的VTE风险与aPLA2R状态及血清白蛋白、尿蛋白定量水平有更为复杂的关系。本研究MN患者中329例(88.4%)aPLA2R阳性,但由于缺乏理想的对照组,尚未确定aPLA2R是否增加VTE的发生风险。

Lionaki等[7]对MN患者研究发现,低蛋白血症是VTE发生最重要的危险因素。Mahmoodi等[16]大型回顾性研究显示,发生血栓的不同类型NS患者中,FSGS的蛋白尿水平相对较高,MCD的低蛋白血症更为明显。本研究发现,相较MN、LN组,NS(aPLA2R阴性)患者在低蛋白血症、血液浓缩(血细胞压积、血红蛋白)、高脂血症(LDL、胆固醇)、凝血功能异常(APTT延长、AT-Ⅲ下降)方面更为突出(P<0.05),与本中心既往研究一致[17],提示NS(aPLA2R阴性)患者的VTE发生与低蛋白血症关系较大,而MN和LN的血栓发生可能与低蛋白血症的关系较弱,可能存在更为重要的机制促进VTE发生。

流行病学资料显示,VTE风险随年龄增长呈指数升高,育龄期女性增加VTE风险,而随后的年龄中,男性发生VTE风险更高[18]。MN患者人群统计,诊断时中位年龄50～60岁,男女比例为2∶1[19]。既往多因素分析显示,原发肾小球疾病患者中男性发生VTE风险达2倍以上[1,7]。本研究同样发现,CKD合并VTE患者男性比例较高,分析原因可能为MN和其他类型的NS男性患者比例更高。此外,本研究显示CKD合并VTE患者半数以上处于CKD 1期,考虑由于CKD 1～2期总体人群基数大,且本研究大部分为NS患者,其肾功能多为正常,因而CKD 1期患者最多。但实际既往研究发现CKD分期加重会增加VTE的发生风险[20],故后续需纳入阴性对照组进一步分析两者关系。多数研究显示,VTE在NS前6个月发生风险最高[4]。一项NS患者的回顾性研究发现,队列中9.85%患者在前6个月内发生VTE,而队列VTE年发生率仅为1.02%[16]。本研究亦发现,VTE发生于CKD病程前3个月和前6个月患者分别达45.3%、61.6%。在此期间,正确把握抗凝治疗的时机对于改善患者预后,减少血栓并发症有重要意义,对于存在多种高危因素的患者应考虑积极抗凝治疗[21]。目前仍然需要形成统一的标准以指导临床预防性抗凝、抗凝时机和药物选择的实施。

研究显示,在MN或NS患者中,RVT或DVT更常见[3-4]。而国内一项大型NS队列研究显示,PE比RVT的发生更多见,其中PE和RVT分别占比33%和22%,且PE中84%的患者无症状[8]。本研究发现CKD患者中VTE最常见为PE(69.5%),其次为RVT(49.4%),RVT和PE患者中无症状者分别高达82.2%和66.7%。不同部位的血栓发生率存在很大差异,考虑与不同研究机构影像学技术水平、无症状PE和RVT患者筛查策略有关。且大量无症状VTE患者的存在提示既往可能低估PE和RVT的发生率。

本研究未发现患者在院期间发生死亡。但是在筛选病历过程中发现有2例CKD患者死亡时高度怀疑PE,但因无客观影像学证据未纳入该研究。因而临床上可能存在一些致命性VTE患者因为来不及行影像学检查或未行尸检证实,导致VTE死亡率有所低估。Khan等[22]研究显示,无诱因VTE患者在中止抗凝治疗后,2年内VTE累积复发率为16%。既往研究报道在143例预防性抗凝的NS患者中有3例大出血事件发生[23]。本研究随访2年内,仅9.1%患者VTE复发及1例大出血事件发生,提示抗凝治疗安全有效,大出血事件发生率相对较低。Tijani等[24] 回顾性分析NS患者的预防性抗凝治疗发现,相比直接口服抗凝药,维生素K拮抗剂发生大出血和非临床大出血的风险相对较高。既往小样本研究显示在NS合并低水平AT-Ⅲ的患者中,利伐沙班疗效和安全性优于传统的抗凝药物,前者不依赖于AT-Ⅲ的水平,不需要监测血药浓度,且患者依从性较好[25]。本研究同样发现华法林的出血事件发生比例(18/67)远高于利伐沙班(11/207)和低分子肝素(27/389),需要注意的是少部分患者在出院随访过程中更换了抗凝药物种类,因而以上比例可能存在部分偏差。但目前利伐沙班在NS患者中的循证医学证据仍然有限,亦有部分观点认为NS患者低蛋白血症、水肿状态可使利伐沙班血药浓度降低、作用减弱,是否需要增加药物剂量仍有待研究证实。

本研究存在以下不足:(1)为单中心回顾性研究,临床电子病历资料可能存在信息偏倚,可能遗漏部分在我科门诊随访但发生VTE时未于我院就诊的CKD患者,同时部分aPLA2R阴性的NS患者未行肾穿刺,导致CKD病理类型可能有偏倚。(2)患者随访信息来自于门诊电子病历,抗凝管理由当时临床主管医生制定,因而没有统一标准,且存在患者抗凝剂量及疗程与实际服用的误差。(3)本研究未设置阴性对照,不能计算不同病因CKD患者VTE的确切发病率,不能进一步多因素回归分析VTE发生的独立风险因素。(4)CKD患者动脉血栓栓塞发生风险亦较高,本研究随访过程中未将动脉栓塞事件纳入结局,因而抗凝疗效评估可能存在偏倚。后续还需多中心大样本配对设计进一步研究。

综上所述,CKD患者VTE多发生在病程6个月内,以男性更为多见,绝大多数患者临床表现为NS,其中以MN最为常见。PE和RVT是最常见的VTE,但半数以上患者并无相应的临床症状,因而可能低估其发生率。抗凝治疗后,VTE患者复发率低,大出血并发症并不常见。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号