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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 颜庭梦
脑水肿是急性缺血性卒中的并发症，包括细胞毒性水肿和血管源性水肿。既往的临床研究提示血管源性水肿会引起脑梗死体积的扩大，同时水肿的程度也影响血管内治疗后患者的功能预后。因此，脑水肿可能是缺血性卒中的另一治疗靶点，而血管源性脑水肿通常认为与血脑屏障的破坏相关。如何改善血脑屏障功能，减轻脑水肿，成为另一研究热点。
传统认为VEGF-A是血脑屏障破坏的主要驱动因素。然而由于VEGF-A作用于多个靶点，抑制VEGF-A活性的同时，也会抑制神经保护功能、减少抗凋亡作用、降低内皮细胞活性。因此选择性抑制VEGF-A或有助于改善水肿及功能预后。
来自耶鲁大学的Federico教授开展了相关的基础研究，并在ISC大会上介绍了该成果。
研究概述
首先在靶点的选择上，研究人员将Syndecan-2作为目标蛋白。在缺血性卒中的情况下，VEGF作用于细胞膜上的VEGFR2，造成血脑屏障的破坏。同样位于细胞膜上的DEP1蛋白可将VEGFR2的位点去磷酸化，进而抑制VEGFR2功能；而Syndecan-2蛋白可促进DEP1蛋白的胞吞，从而减少细胞膜上的DEP1蛋白，减少VEGFR2的去磷酸化。因此，通过抗体靶向作用于Syndecan-2蛋白，可增加细胞膜上DEP1的表达，从而增加VEGFR2的去磷酸化，抑制其功能，减少血脑屏障的破坏。
在前期工作中，研究人员使用抗Syndecan-2多克隆抗体（Sdc2 pAb）初步证明该靶点的有效性。研究在缺血性卒中的小鼠模型中使用多克隆抗体，发现其能减轻血管源性水肿。此外，在造模前预防用药、造模后1小时治疗用药或者造模后8小时延迟用药均可减少脑梗死体积。
为促进临床转化，研究人员将多克隆抗体制备为单克隆抗体（Sdc2 mAb）并在灵长类动物身上验证有效性。研究人员采用大脑中动脉M3段阻断模型，设置三个实验组：空白对照组、3小时后使用Sdc2 mAb（早期给药，对应人体24小时给药）、6小时使用Sdc2 mAb（延迟给药）。使用24小时和72小时MRI影像测定脑梗死与脑水肿的体积。研究结果表明3小时后和6小时后给药均显著降低脑梗死体积，组织学也进一步证实治疗的有效性。
研究结论
综上，该研究为抗Syndecan-2单克隆抗体的应用提供了临床前证据。在动物身上并未观察到不良反应，同时单克隆抗体本身作用于内皮细胞，无需穿过血脑屏障，可与现有的治疗方法合用，提高疗效。
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