1.应答不佳及低病毒血症患者：尽管强效低耐药口服抗病毒治疗能使HBV复制受到强力抑制，但部分患者仍存在应答不佳及低病毒血症。接受ETV、TDF、TAF或TMF且依从性好的 CHB 患者，治疗 48 周及以上，若 HBVDNA>2 000 IU/ml 者定义为应答不佳，若仍可检测到HBV DNA，但<2 000 IU/ml者定义为低病毒血症［160］。

国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后低病毒血症与CHB肝纤维化进展、发生失代偿期肝硬化及HCC风险，以及长期生存率降低密切相关［161-163］。

2.应用化学治疗、靶向治疗和免疫抑制剂治疗的患者：慢性HBV感染者接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗有可能导致HBV再激活，重者可发生肝衰竭。HBsAg阳性患者 HBV 再激活风险为 HBsAg 阴性患者的5～8倍［164］。

抗-HBs血清水平与HBV再激活有关，抗-HBs阳性和阴性患者HBV再激活风险分别为5%和14%［165］。预防性抗病毒治疗可以明显降低HBV再激活发生率［164］。

所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查 HBsAg、抗-HBs 及抗-HBc；HBsAg阳性和/或抗-HBc阳性患者，应进一步检测 HBV DNA。HBsAg和/或HBV DNA阳性者应在开始接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂前应用NAs抗病毒治疗至少1周以上，急需治疗者可同时应用NAs抗病毒治疗［166］ 。如果 HBV DNA 阴性，可每 1～3 个月监测 HBV DNA、HBsAg 和 ALT 水平，一旦 HBV DNA 或 HBsAg 转为阳性，应立即启动抗病毒治疗。接受B淋巴细胞单克隆抗体、进行造血干细胞移植或伴进展期肝纤维化/肝硬化的HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，也应预防性抗病毒治疗。

抗病毒治疗药物建议选用ETV、TDF或TAF［141，167-168］，其疗程、随访监测和停药原则与普通CHB或肝硬化患者相同。对于慢性 HBV 携带状态和非活动性 HBsAg 携带状态，或HBsAg阴性、抗-HBc阳性且采用NAs预防治疗者，在化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6～12个月。对于应用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，前述治疗结束至少18个月后方可考虑停用NAs。NAs停用后有可能会出现HBV复制反弹，甚至病情恶化，应随访 12个月，其间每 1～3个月监测HBV DNA及肝脏生物化学指标［169-170］。

3. 妊娠相关情况处理：育龄期及备孕期女性均应筛查HBsAg，对于HBsAg阳性者需要检测HBV DNA［171］。对于妊娠期间首次诊断 CHB的患者，其治疗适应证同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治疗。妊娠前或妊娠期间开始服用抗病毒药物的 CHB孕产妇，产后应继续抗病毒治疗，并根据病毒学应答情况，决定是继续原治疗方案，还是换用其他NAs或Peg-IFN-α继续治疗。

血清HBV DNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中晚期如果HBV DNA定量>2×10⁵ IU/ml［171］，建议在与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第 24～28周开始抗病毒干预，应用TDF［139-141， 172-173］。应用TDF时，母乳喂养不是禁忌证［174-175］。

HBeAg阳性孕妇中，HBV DNA水平和HBsAg水平以及HBeAg水平均呈正相关，而且约85%未经抗病毒治疗的 HBeAg 阳性孕妇 HBV DNA 水平>2×10⁵ IU/ml，因此，在没有条件常规开展HBV DNA定量检测的地区，母亲HBeAg阳性可作为抗病毒治疗预防HBV母婴传播的替代指标［176-177］。

现有小样本临床研究显示，妊娠早、中、晚期应用TAF的预防母婴传播效果与 TDF 相似 ，且母亲安全性良好［178-179］。但TAF对新生儿出生缺陷的影响以及对母乳喂养的安全性，均有待进一步评估。如在服用TAF过程中意外妊娠，是否需要换用TDF还需更多证据。TMF对胎儿及新生儿安全性尚无证据。

免疫耐受期口服 NAs 的孕妇，可于产后即刻或服用1～3个月后停药。停药后17.2%～62.0%的患者可能发生肝炎活动，且多发生在24周内［180-181］，应加强产后监测。可于产后4～6周时复查肝脏生物化学指标及HBV DNA，如肝脏生物化学指标正常，则每 3 个月复查 1 次，直至产后6个月；如果乙型肝炎活动，建议抗病毒治疗。

男性患者抗病毒治疗相关生育问题：应用干扰素α治疗的男性患者，应在停药后 6 个月方可考虑生育；应用NAs 抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明 NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

4.儿童患者：对于活动性CHB或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。ALT升高的 HBeAg阳性 CHB儿童患者可选用有限疗程的普通干扰素α或Peg-IFN-α-2a治疗，以实现临床治愈（HBsAg阴转伴或不伴抗-HBs出现）［111，182］；也可选用ETV、TDF或TAF治疗。普通干扰素α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次、每次300万～600万U/m ² 体表面积，最大剂量不超过1 000万U/m ² 体表面积，推荐疗程为24～48周；Peg-IFN-α-2a每次剂量180 μｇ/1.73 m ² 体表面积，疗程为48周［183］。ETV、TDF或TAF剂量参照美国食品药品监督管理局、WHO 推荐意见和相关药物说明书［117］ ，见附录表5。对于普通干扰素α或Peg-IFN-α-2a治疗未实现HBeAg血清学转换或HBeAg阴性的CHB患儿及肝硬化患儿，可应用NAs治疗［182］。

对于处于免疫耐受期的儿童，是否需要治疗尚有不同意见。有研究显示，临床诊断为免疫耐受期的患儿中，经过肝穿刺组织学检查发现90%的患儿在肝组织上有一定程度的炎症活动和/或纤维化，其中重度肝纤维化和肝硬化可达10.9%［184］。有数据显示儿童HBV感染抗病毒治疗安全、有效，且1～7岁的“所谓免疫耐受期”患儿接受治疗后可显著提高HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率［185-186］。此外，还需考虑长期治疗的安全性及耐药性问题［187-188］。因此，针对免疫耐受期患儿的临床治疗决策需经过全面评估，包括组织学检查、无创肝纤维化检查、动态肝功能评价等。尤其应注意，ALT≤ULN但组织学检查显示存在肝脏炎症的患儿，应及时接受抗病毒治疗。

5.肾功能损伤患者：肾脏损伤的高危风险包括：失代偿期肝硬化、控制不良的高血压、未控制的糖尿病、伴随使用肾毒性药物或接受实体器官移植等。当存在肾损伤高危风险时，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。若应用 ADV 或 TDF 治疗，均需定期监测血肌酐、血磷水平［189］。

慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，不建议应用ADV或TDF［136，190］ 。TAF用于不合并HIV感染的患者，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥15 ml/min 时不需调整剂量，其他 NAs 在eGFR<50 ml/min 时则需调整剂量，具体可参考药品说明书。

对于HBsAg阳性的肾移植患者，可选用ETV或TAF作为预防或治疗药物。肾移植患者应避免使用普通干扰素α或Peg-IFN-α治疗。

HBV相关肾小球肾炎可应用NAs抗病毒治疗，推荐使用 ETV 或 TAF［1］ 。已应用 ADV 或 TDF 抗病毒治疗的患者，当发生肾脏或骨骼疾病或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF［190］。

6. HBV和 HCV合并感染者：所有 HBsAg阳性者都应筛查抗-HCV，如为阳性，则需进一步检测HCV RNA定量。HCV RNA 定量阳性者均需应用直接抗病毒药物（direct acting agents，DAA）治疗。此类患者有发生HBV再激活的风险，因此，在进行抗 HCV 治疗期间和停药后3个月内，建议联合ETV、TDF或TAF抗病毒治疗并密切监测［191］。

HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应用DAA治疗丙型肝炎过程中也有HBV再激活的风险，建议每月监测血清HBV DNA 定量和 HBsAg，若 HBsAg出现阳转，建议应用 NAs抗病毒治疗［191］。

7. HBV和HIV合并感染者：不论CD4 ⁺ T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动抗反转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）。HIV和HBV合并感染者应同时治疗2种病毒，包括2种抗HBV活性的药物 ，高效抗反转录病毒治疗（highly active anti-retroviral therapy，HAART）方案 NAs 选择推荐TDF 或 TAF+拉米夫定或依曲西他滨（emtricitabine，FTC） （其中TDF+FTC及TAF+FTC有合剂剂型）。治疗过程中需对HBV相关指标，如HBV DNA、肝脏生物化学指标、肝脏影像学指标等进行监测。对于HIV和HBV合并感染者，不建议选择仅含有 1 种对 HBV 有活性的 NAs（TDF、拉米夫定、ETV、替比夫定、ADV）方案治疗乙型肝炎，以避免诱导HBV对NAs耐药性的产生［192-193］。

需要注意，肾功能不全患者：

（1）如肌酐清除率<60 ml/min，不能选择TDF或调整TDF剂量。

（2）30 ml/min<肌酐清除率<50 ml/min，可考虑选择包含TAF+（FTC或拉米夫定）的方案。TAF尚未被批准应用于肌酐清除率<30 ml/min患者。

（3）不能使用TDF/TAF时，在HAART方案的基础上应加用ETV。妊娠期妇女：如HIV和HBV合并感染，建议使用包含拉米夫定（或FTC）+TDF在内的用药方案［194］。

8. HBV相关肝衰竭患者：HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高，若HBsAg阳性建议应用抗病毒治疗。

抗 HBV 治疗可改善 HBV 相关 ACLF的长期预后［195-196］。多项临床研究显示，ETV、TDF或TAF可用于治疗HBV相关的ACLF［197-199］。与TDF相比，TAF在保持抗病毒疗效的同时可减轻肾脏毒性［136］。早期快速降低HBV DNA 定量水平是治疗的关键，若 HBV DNA 定量水平在2～4周内能下降2 log₁₀ IU/ml，患者生存率可提高［196，198］。抗病毒药物应选择快速、强效、低耐药的 NAs （ETV、TDF或TAF）［200］。肝衰竭患者恢复后，抗病毒治疗应长期坚持。

9.HBV相关HCC患者：HBV DNA阳性的HCC患者接受抗HBV治疗可减少HCC术后的复发，提高总体生存率［201］。抗病毒药物应选择快速、强效的NAs （ETV、TDF或TAF）。无禁忌证患者也可应用干扰素α。

HBsAg阳性而HBV DNA阴性的HCC患者接受肝脏切除、肝动脉化学治疗栓塞术、放射治疗或全身化学治疗时，都可能出现HBV再激活，建议使用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗。

10.肝移植患者：患者因HBV相关疾病（包括肝衰竭、HCC）进行肝移植时，应合理选用抗HBV方案，减少移植肝再感染HBV的风险。其具体方案主要取决于再感染的主要风险因素，即移植前的HBV DNA定量水平。

如移植前HBV DNA定量阴性，则意味着再感染风险低，可在术前尽早使用强效低耐药的NAs，即ETV、TDF或TAF，预防HBV再激活，术后无需加用HBIG［202］。如移植前HBV DNA阳性，则意味着再感染风险高。术前尽早使用强效低耐药的NAs以降低HBV DNA水平；术中无肝期应静脉注射HBIG；术后除了长期应用NAs，还应联合应用低剂量HBIG持续0.5～1.0年，此后再继续单用NAs［203］ 。近年来，有研究发现，在应用ETV治疗的患者中缩短HBIG疗程仍然有效［204］。如果患者已经应用了其他NAs药物，需密切监测HBV DNA，警惕耐药，及时调整方案。此外，也有肝移植术后接种乙型肝炎疫苗预防复发的报道，但其临床应用尚有争议［202］。

1.探索和研发能准确反映慢性HBV感染自然史或疾病进展阶段的新型标志物。

2.探索合并其他疾病如脂肪肝、糖尿病等对HBV感染者抗病毒治疗效果及HCC发生的影响。

3.探索在人群中开展大规模HBV检测的宣传动员和组织实施模式，以发现并治疗尽可能多的现存HBV感染者。

4.探索大规模治疗甚至“全部治疗”HBV感染者的可行性及成本效益比，为公共卫生决策提供科学依据。

5.探索在各级医疗体系中利用现代技术进行疾病全程管理的新模式，以提高治疗规范性和依从性，并密切监测疾病进展、早期发现HCC。

6.探索如何有效利用真实世界临床医疗和管理数据，以评价已上市药物的长期安全性、疗效及成本效益比。

7.探索采用现有药物在优势人群（特别是经治人群）中实现临床治愈的效果和成本效果比。

8.探索HBV感染的病毒学及免疫学新机制，发现有助于实现临床治愈的新靶点。

9.探索采用新型临床试验设计和组织管理模式，优质、高效地开展HBV新药临床试验，助力临床治愈新药的尽快批准和上市。