三阴性乳腺癌铂类新进展

既往多项研究显示铂类应用于三阴性乳腺癌新辅助治疗阶段能有效提高pCR率。其中GALGB40603研究pCR率提高14%，GeparSixto研究pCR率提高16.3%，而BrighTNess研究pCR率则提高27%。但上述研究未能明确其在生存上的优势。

PEARLY临研究评估了卡铂与含蒽环类药物和紫杉烷类药物联合使用对早期三阴性乳腺癌新辅助和辅助治疗的疗效。结果显示，接受卡铂联合化疗的患者在EFS期上显著优于仅接受标准化疗的患者，卡铂组的5年EFS率为81.9%，比对照组的74.4%高出7.5%。这一研究再次为将卡铂纳入早期三阴性乳腺癌治疗提供了有力证据。铂类的早期应用，不仅可以提高pCR率，还能够延长生存，铂类已然成为三阴性乳腺癌早期系统治疗的基石。

免疫治疗在新辅助、辅助中的地位

KEYNOTE-522研究是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，探索帕博利珠单抗用于初诊、初治、高风险、早期三阴性乳腺癌患者的新辅助和辅助治疗。第一次期中分析报道显示，相较于标准化疗，新辅助帕博利珠单抗联合化疗在pCR率方面明显获益，增加了13.6%。中位随访39.1个月，第四次期中分析显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗，使EFS事件的风险显著降低了37%，明显提高生存获益。2024年ESMO大会公布了KEYNOTE-522研究的最终生存分析结果。结果显示，截至2024年3月22日，中位随访75.1个月。新辅助化疗联合帕博利珠单抗组5年OS率达86.6%，显著优于安慰剂组的81.7%。亚组分析显示无论PD-L1 CPS≥1或<1，帕博利珠单抗的OS率均优于安慰剂组。KEYNOTE-522研究结果继续奠定了新辅助免疫治疗在早期三阴性乳腺癌治疗的确定性地位。

NSABP B-59/GBG-96 GeparDouze研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估三阴性乳腺癌患者的治疗效果。该研究纳入了1550例未经治疗的、非转移性、临床分期为cT1c/N+或T2-3/任意N的三阴性乳腺癌患者，并将其随机分配至阿替利珠单抗联合标准新辅助化疗（含蒽环、紫杉和铂类药物）组或安慰剂联合化疗组。术后，患者继续接受阿替利珠单抗或安慰剂（每三周一次）治疗，持续一年。主要疗效终点为EFS期。研究结果显示，阿替利珠单抗组的4年EFS率为85.2%，而安慰剂组为81.9%，仅提高了3.3%。此外，两组在淋巴结状态、pCR率分层及OS期方面均未显示出统计学差异。不良反应情况与以往报道相似。

阿替利珠单抗作为一种PD-L1抑制剂，在此研究中作为主要免疫抑制剂应用。回顾其在三阴性乳腺癌治疗中的其他尝试，如IMpassion130研究，虽然主要研究终点呈阳性，但次要研究终点为阴性。随后的IMpassion131研究则显示，主要研究终点和次要研究终点均为阴性。上述临床试验结果表明，PD-L1抑制剂联合化疗作为三阴性乳腺癌的标准治疗，疗效有限。

中国本土的Cam Relief研究是一项针对三阴性乳腺癌的随机、双盲、Ⅲ期临床研究，具有三大显著特点。首先，该研究纳入了以往常被排除的N3期患者，填补了N3期三阴性乳腺癌化疗联合免疫治疗疗效的未知领域。其次，采用了更为密集的两周化疗方案，增强了治疗强度。最后，在辅助阶段允许使用卡培他滨进行辅助强化治疗。Cam Relief研究共入组441例患者并随机分组，其中N3期患者占比10%，Ⅲ期患者占比36%。主要研究终点pCR率从44.7%提升至56.8%，绝对值提高了12.2%，与KEYNOTE-522研究结果相近。无论是Ⅲ期患者还是淋巴结阳性患者，pCR率的绝对值均提高了约10%。在pCR亚组分析中，所有亚组均展现出获利趋势。由于观察时间较短，生存数据如无EFS期、DFS期及DDFS期虽呈现获益趋势，但尚未达到统计学显著差异。我们期待后续生存数据的进一步分析。Cam Relief研究再次验证了卡瑞利珠单抗联合强化化疗方案可提高pCR率，为高风险三阴性乳腺癌患者提供了一种潜在的治疗策略。

纵观三阴性乳腺癌新辅助化疗联用免疫治疗的5项临床试验，可以得出一系列结论，首先，免疫联合化疗时三阴性乳腺癌新辅助治疗的标准方案，其次，含铂方案是三阴性乳腺癌新辅助化疗的基石，最后，新辅助免疫治疗优选PD-1抑制剂。

KEYNOTE-522研究的阳性结果与IMpassion 030研究的阴性结果共同表明，相同免疫治疗在不同治疗阶段的应用，其疗效存在差异。A-BRAVE临床研究则针对这一未解问题进行了探索，特别是关于三阴性乳腺癌患者在接受新辅助化疗后、辅助阶段存在肿瘤残留时，免疫治疗的应用效果。A-BRAVE研究纳入的患者中，82%曾接受新辅助化疗。主要研究终点DFS率提高了5.1%，尽管未达到统计学显著差异，但被认为具有临床意义。此外，次要研究终点OS率从76%提升至84%，绝对值提高了8%，兼具统计学和临床意义。A-BRAVE研究提示，对于新辅助化疗未获得pCR的三阴性乳腺癌患者，辅助免疫治疗可能带来获益，尤其是RCB-3、PD-L1低表达及TILs低表达的患者。因此，直接手术的三阴性乳腺癌患者辅助免疫治疗可能无意义；而新辅助化疗后肿瘤残留的患者，特别是RCB-2和RCB-3患者，可考虑辅助免疫治疗。目前，三阴性乳腺癌的标准治疗方案可能基于铂类新辅助化疗联合PD-1抑制剂的免疫治疗。A-BRAVE研究为这一领域提供了新的思考方向。

展望三阴性乳腺癌新发展

BEGONIA是一项2部分、开放标签的Ib/II研究，旨在评价度伐利尤单抗联合其他疗法（包括ADC）用于晚期三阴性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。众所周知，既往一线化疗联合免疫的ORR大概50%，而中位PFS期约7~8个月。BEGONI研究却得到了两个非常惊艳的数据。第一，ORR达到79%；第二，中位PFS期达到13.8个月。

基于上述研究结果，继而开展了I-SPY2.2这项革命性研究。I-SPY2.2从方法学上着手，旨在评估Dato-DXd单药及其联合度伐利尤单抗在不同高危HER2-早期乳腺癌特定亚型中的新辅助治疗疗效。将新辅助治疗分为Block A、 Block B、 Block C三区，该试验设计包括三个连续的新辅助治疗阶段：Block A、Block B和Block C。在Block A，患者接受不含紫杉醇的新型治疗方案，如果达到预测残余肿瘤负荷的预设阈值，患者可以跳过化疗提前进行手术；未达到则进入Block B。Block B根据不同RSP选择以紫杉为基础的治疗方案，同样根据preRCB结果决定是否手术或进入Block C。Block C则进行以多柔比星和环磷酰胺（AC）为基础的治疗方案。每个阶段均通过乳房磁共振成像（MRI）和功能性肿瘤体积（FTV）等成像生物标记物实时评估治疗反应。54% Block A患者获得了pCR，Block A 转至Block B则Dato联合Durva单抗序贯TC方案，那么92%患者获得pCR，当转至Block C 加用4周期AC方案化疗后，100%患者获得pCR。

I-SPY2.2临床试验提供了以下关键发现：Dato-DXd联合度伐利尤单抗的治疗策略，总体观察pCR率为50%；而在免疫增强组中，pCR率高达79%。采用三阶段（Block）用药模式，该联合疗法能使超过50%的患者达到pCR，从而避免化疗。进一步地，完成前两个阶段（Block A和Block B）治疗的患者中，超过90%实现了pCR，得以豁免蒽环类化疗。这一新型治疗模式不仅提升了新辅助治疗的精确度，还实现了极高的pCR率。

总结

审阅丨广东省人民医院 王坤教授

编辑丨中国医学论坛报 桂晶晶

领衔专家

王坤教授

广东省人民医院

广东省人民医院肿瘤医院副院长、博士研究生导师

CSCO理事，乳腺癌专委会常委

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委

2019年国之名医获得者

2021年NeoCART研究入选美国NCCN乳腺癌指南

2023年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者

            

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