2021年10月28-30日，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会主办、中山大学附属第一医院承办的中国医药教育协会感染疾病专业委员会第七届学术大会在广东省广州市召开。本次大会以“学科联合，控感抗疫”为主题，对当前感染病诊治及防控领域热点、难点问题以及最新研究进展进行了充分沟通与交流。由于疫情防控的要求，本次会议以线上和线下相结合的方式进行。

在10月29日的免疫功能低下与感染专场中，上海交通大学医学院附属瑞金医院的胡炯教授以“异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）免疫重建与感染”为题做了精彩报告！

上海交通大学医学院附属瑞金医院

胡炯教授

胡炯教授介绍，Allo-HSCT是经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内肿瘤细胞或异常造血细胞，然后把健康供体的异体造血干细胞移植给受体，在受体内重建正常的造血和免疫系统，从而达到治愈的目的。

进行Allo-HSCT的治疗有造血重建和免疫重建过程，意味着患者在较长时间内处于免疫功能缺陷状态。Allo-HSCT 术后，NK细胞重建早于T细胞（重建时间见表1），CD8⁺T细胞重建早于CD4⁺T细胞；淋巴细胞数量恢复早于免疫表型及功能恢复。整体来看，Allo-HSCT术后3~4周是以粒细胞缺乏为主，后期是免疫细胞功能的缓慢重建过程。

表1 Allo-HSCT 术后免疫细胞重建时间

移植后不同阶段，由于患者免疫功能缺陷特点不同，感染病原体存在显著差异。移植早期，即移植预处理后骨髓抑制期，以重度粒细胞缺乏、放化疗和静脉插管导致的消化道黏膜和皮肤屏障损伤为特点，感染病原体以细菌为主。移植后中期，即移植后2～3个月，造血重建但免疫功能低下，同时并发移植物抗宿主病（GVHD）是此期特点，感染以病毒和侵袭性真菌病（IFD）真菌感染为多见。移植后晚期，即移植后3个月～2年，此期仍然存在免疫功能缺陷和紊乱，慢性GVHD和长期应用免疫抑制剂使真菌感染和其他相对少见病原体感染为主要特点。

重度粒细胞缺乏、消化道黏膜损伤、中心静脉插管和细菌定植等是Allo-HSCT后细菌感染的危险因素。

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科移植病房的数据（2008.1—2014.12）显示，粒缺伴发热且血培养阳性的移植患者70%为G^-菌，25%为G⁺菌，5%为念珠菌；患者高危状态、粒缺持续时间较长及存在耐药菌均为HSCT术后细菌血流感染死亡的独立预后因素。

欧洲血液和骨髓移植组织（EBMT）的一项研究显示，移植后G^-菌血流感染7天病死率6.5%，G^-菌血流感染+不恰当起始经验治疗（IIAT）的7天病死率为21.2%，耐药G^-菌血流感染的病死率远高于非耐药菌。

IIAT对病死率有哪些影响呢？湘雅三院的一项回顾性研究显示，IIAT增加粒缺感染的病死率。另一项瑞金医院研究显示，IIAT组病死率明显高于非IIAT组。因此，制定合理的经验性治疗方案十分重要（表2）。

表2 经验性治疗方案

粒缺是移植后细菌感染重要高危因素（植入前是高发阶段），治疗粒缺感染最主要策略是经验性治疗，而恰当的起始经验性治疗十分重要。

在患者预处理至植入术前阶段，皮肤黏膜屏障破坏（放、化疗及中心静脉置管导致）、免疫缺陷（持续重度粒缺和免疫抑制）及定植[肠道（念珠菌）、呼吸道/鼻窦（曲霉菌/毛霉菌）]是真菌感染高危因素。在此期间，患者在层流病房接受移植，收到全环境保护，降低空气传播病原体（曲霉/毛霉菌）感染风险；患者接受植入术后，真菌感染高危因素主要由皮肤黏膜屏障破坏（aGVHD导致组织损伤）、免疫缺陷（大剂量激素或免疫抑制剂应用，延迟移植后免疫重建）及定植[肠道（念珠菌）、呼吸道/鼻窦（曲霉菌/毛霉菌）]，患者因造血恢复后出仓，缺乏了全环境保护，因此空气传播病原体如曲霉菌、毛霉菌感染的风险相应增高。

我国一项35家血液中心开展的多中心、前瞻性研究显示，IFD主要病原体是曲霉菌，其次为念珠菌，其他真菌少见；移植后IFD患者病死率较高；自体移植和人类白细胞抗原（HLA）同胞全相合移植受体患者的IFD发生率较低。单倍型和无关供体移植患者IFD发生率较高。

研究发现，既往IFD感染是患者IFD重要危险因素；抗真菌预防可以明显降低HSCT后IFD的总发生率，提高移植后生存率。

因此，对HSCT患者进行抗真菌预防十分重要。HSCT患者根据临床状况不同，预防策略不同。胡炯教授介绍了瑞金的研究方案（图1）。如果预防治疗下出现IFD突破性感染，诊疗思路见图2。

图2 预防治疗下IFD突破的诊疗思路

Allo-HSCT后真菌感染是重要的致命性感染并发症，而且不同移植阶段，高危因素不同，感染特征不同，导致临床诊断和治疗存在较多难点。因此预防IFD是最理想的治疗策略。在有效预防治疗条件下仍需重视突破性感染的诊断和治疗。

病毒感染是Allo-HSCT病例治疗相关死亡的重要原因之一。Allo-HSCT移植后可发生疱疹病毒[巨细胞病毒（CMV）、EB病毒等]、腺病毒、呼吸道病毒、多瘤病毒、肝炎病毒等病毒感染。导致病毒感染的高危因素主要有免疫缺陷和潜伏感染。

Allo-HSCT移植后，CMV是感染发生率较高的病原体，会增加感染相关死亡率以及影响生存率。临床中多以CMV病毒复燃为主，部分患者会进展为累积组织器官，导致临床CMV病。CMV病容易累及器官有肺、胃肠道、角膜和中枢神经系统等。CMV病可以发生于HSCT后的任何时期，从早期粒细胞缺乏期到移植后108 d左右。

CMV感染发生主要与免疫功能缺陷有关，综合文献报道危险因素主要有脐带血移植、GVHD预防和治疗、供/患者CMV血清学不合（尤其是供者血清阴性，患者血清阳性）。

目前，使用定量PCR监测是临床较成熟的CMV诊断方法。治疗策略分为预防治疗、抢先治疗、确诊治疗和耐药CMV感染治疗。我国预防治疗主要是移植之后对高危患者使用更昔洛韦或阿昔洛韦等药物；抢先治疗一般用于CMV再激活基于PCR阳性的抗病毒治疗，最常用更昔洛韦（GCV）或膦甲酸钠，多数都能获得满意的临床反应，同时也需要注意药物毒性；确诊治疗的病死率相对较高；耐药CMV感染使用CMV-特异细胞毒性T淋巴细胞（CTL）治疗。

CMV感染是Allo-HSCT最常见病毒感染；基于定量PCR诊断体系和抢先治疗是主流策略；预防治疗是未来的发展方向。

胡炯教授总结道，Allo-HSCT后感染是常见并发症。特定移植阶段会导致特定免疫缺陷/重建，因此会出现特定病原体感染风险。Allo-HSCT感染主要治疗策略是药物治疗，细菌感染时的策略为经验性治疗，病毒感染时的策略主要为抢先治疗/预防治疗，真菌感染时的策略主要为预防治疗/诊断驱动治疗。免疫监测和免疫调控治疗是未来的发展方向。

中国医学论坛报小璐整理，胡炯教授审阅

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