原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，GLOBOCAN最新数据显示¹，我国每年新发病例数和死亡病例数均接近全球一半。由于肝癌多起病隐匿，大多数患者初诊时已处于中晚期，肿瘤异质性强、预后不佳，5年生存率难达预期。因此延长患者生存期、提高生活质量，始终是临床医生探索的方向。2022年，肝癌治疗领域稳步发展，在疾病的诊断与治疗上均实现了多项突破。为了更好地整合临床经验，以学术促进学科发展，以循证指导临床决策，本报特邀领域内权威专家分享临床经验与治疗理念。本期将由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院） 邵国良教授分享2022年肝癌介入治疗新进展。

 介入治疗能促使肿瘤抗原机制特异性T细胞数量增加，从而提高肿瘤免疫治疗(IO)疗效，介入联合免疫治疗有协同增效的作用，该治疗方案逐步趋于成熟。2022年，针对介入联合免疫治疗方式、次数及联合模式方面，均有相关研究探索。

 IMMUTACE 4：一项Ⅱ期、单臂、开放标签研究，探索TACE联合纳武利尤单抗治疗中期HCC，在2021年ESMO的基础上，2022年更新了疗效结果。主要研究终点ORR达71.4%，中位PFS为7.2个月，中位OS为28.3个月，且未报告新的安全信号。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及以贝伐珠单抗为主的大分子单抗联合免疫检查的抑制剂（ICI）作为晚期一线治疗，在已报道的Ⅲ期数据中5-8 ORR均在30%左右。靶免联合治疗获得了较高的ORR，在此基础上联合局部治疗可进一步提升疗效。TACE/DEB-TACE、HAIC、亦或TACE+HAIC，与系统治疗的联合研究层出不穷，其中以联合TKI（LEN）及PD-1抑制剂的研究最为常见。多项探索性研究表明9-12，三联方案一线治疗晚期HCC，ORR在60-80%，DCR在80-90%。局部介入联合靶免治疗方案具有快速缩瘤的特点。截至目前，诸多转化治疗的临床研究正在开展中，以期为不可切除HCC患者提供获得根治性切除的机会。

2021肝癌介入治疗生机勃勃，临床循证数据亮眼

我国肝癌患者众多，据WHO最新数据报道，2020年中国肝癌新发病例和死亡病例仍约占全球一半¹。在肝癌综合治疗中，局部介入治疗具有重要地位。2021年，包括HAIC、TACE、消融等在内的局部治疗及局部联合治疗均有大量研究报道，且数据亮眼、捷报频传。盘点2021年肝癌局部介入治疗方面有三大亮点：肝动脉灌注化疗（HAIC）技术的兴起、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）技术的改进、以及TACE和靶免联合治疗的突破。

其中，HAIC治疗取得重大进展，两项Ⅲ期研究于美国临床肿瘤学会（ASCO）以口头报告公布。由中山大学附属肿瘤医院的赵明教授牵头的FOHAIC-1研究²，一项随机对照、头对头对比索拉非尼的Ⅲ期临床试验，评估HAIC-FOLFOX（HAIC-FO）一线治疗晚期肿瘤负荷较大的HCC的疗效和安全性。结果显示，接受 HAIC-FO治疗组的中位生存期（mOS）相比索拉非尼组显著延长（13.9个月 vs 8.2个月，HR 0.408，P < 0.001），客观缓解率（ORR）显著升高（31.5% vs 1.5%，P<0.001；RECIST 1.1），更多患者成功降期（12.3% vs 0.8%）。并且，HAIC-FO治疗表现出良好的安全性，3-4级不良事件的发生率为20.3%，远低于索拉非尼组的48.1%。该研究表明，与索拉非尼相比，HAIC具有短时间内快速缩瘤的临床优势，为肝内肿瘤负荷较大的晚期HCC患者争取到了获得根治性或姑息性治疗的机会，从而获得更优的生存结局。未来，联合HAIC的治疗方案有望成为降期转化治疗的优选方案之一。

中山大学附属肿瘤医院的郭荣平教授牵头的一项多中心、前瞻性、随机对照的Ⅲ期临床试验的中期分析³显示，与单纯手术相比，新辅助FOLFOX-HAIC治疗可改善超米兰标准的可切除BCLC A/B期HCC患者的临床结局。新辅助治疗可显著提升患者的1年（92.9% vs 79.5%）、2年（78.6% vs 62.0%）、3年（63.5% vs 46.3%）OS率，以及无进展生存期（mPFS 14.1个月vs 8.9个月）；ORR为63.6%，微血管侵犯（MVI）发生率更低（11.4% vs 39.0%）。治疗组发生的不良事件主要为1级和2级，手术相关的不良事件发生率两组无显著差异（P=0.300）。

介入地位举足轻重，新模式有望改写临床指南

介入治疗在不同分期的肝癌临床治疗中应用广泛。中国肝癌患者诊断时大多分期较晚、肿瘤负荷较重，介入治疗在中晚期肝癌的综合治疗中具有重要地位，在为患者争取手术切除机会、提高生活质量、延长生存中发挥重大作用。

随着未来更多大型临床研究证据的积累，局部治疗新方式、局部联合治疗模式有望改写现有指南中的临床治疗格局，为临床医生提供更多有力治疗模式的选择，以期改善 HCC患者的长期生存。

肝癌治疗的十字路口，联合治疗或将引领新方向

近年来，随着系统性治疗药物的发展，尤其是免疫治疗药物在肝癌领域的突破性进展，肝癌治疗已进入综合治疗新模式。介入治疗能改善肿瘤免疫微环境、增强免疫应答，与免疫治疗具有协同作用。介入联合免疫治疗已成为研究热点，不同联合方案如何选择、如何考量局部介入治疗次数、联合时机等问题均尚在探索中。令人鼓舞的是，2021年局部联合免疫和/或靶向治疗研究火热，战线也从中晚期到转化、术后辅助治疗全面铺开。

TACE治疗是BCLC B期肝癌的标准治疗手段，TACE治疗后促进新抗原的释放，使得联合免疫检查节点抑制剂PD-1抗体的治疗具有一定的合理性。IMMUTACE研究⁴，一项多中心Ⅱ临床研究验证了TACE联合纳武单抗治疗中期HCC的疗效和安全性。研究结果提示，联合治疗的方式不仅获得了生存上的改善，且没有出现新的安全性信号。主要终点ORR达71.4%，联合治疗组的mPFS为6.14个月，mOS为28.32个月，无新的安全性信号。该研究结果为TACE联合免疫治疗的疗效提供了证据。

对于术后高危复发风险的患者，LANCE研究显示⁵，与单独TACE相比，仑伐替尼联合TACE辅助治疗显著延长了患者的DFS（仑伐替尼+TACE vs TACE：17个月 vs 9个月，P=0.0228），且未见非预期的安全性信号。此外，TACE序贯替雷利珠单抗用于伴高危复发风险的HCC术后辅助治疗的研究目前正在入组中。

其他还有很多关于HAIC联合靶免药物治疗HCC的相关研究报道，如LEOPARD研究⁶、TRIPLET研究⁷等，均显示出联合治疗的疗效优势和可控的安全性。相信在不久的将来，局部治疗联合靶向/免疫治疗将会成为一种新的治疗模式。

继索拉非尼成为晚期HCC的标准一线治疗方案，基于III期RESORCE研究，瑞戈非尼被批准用于晚期HCC的标准二线治疗，瑞戈非尼序贯索拉非尼方案已得到国内外多个权威指南的一致推荐。此次入选ASCO年会的REFINE研究旨在真实世界实践中评估瑞戈非尼治疗既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者的安全性和疗效。

研究最初设计为前瞻性观察试验，计划纳入1000例不可切除HCC患者，入组前，主诊医生根据当地医疗政策，决定使用瑞戈非尼进行治疗。主要终点为依据NCI-CTCAE v4.03标准评估的急性治疗相关不良事件（TEAE）的发生率，以及因TEAE导致的剂量调整。次要终点为总生存（OS）和研究者评估的无进展生存。本次中期分析为研究纳入的前500例患者，入组≥4个月。

结果显示，截至2019年11月11日，在这500例患者中，498例接受了瑞戈非尼治疗，并完成了评估。肝功能Child–Pugh A/B/C级患者占比分别为67％、11％和1%，21％的患者信息缺失或无法评估。98%的患者（n=490）既往接受过系统治疗，97%（n=482）既往接受过索拉非尼治疗。使用瑞戈非尼作为二线、三线及以上、一线治疗的患者分别为81%（n=403），17%（n=87）和2%（n=8）。在使用瑞戈非尼作为二线治疗的403例患者中，398例（99%）既往接受过索拉非尼治疗。

在482例前线接受过索拉非尼治疗的患者中，索拉非尼的中位治疗时间为4.8个月（四分位距：2.5-9.6），45%（n=216）的患者最后一天服用索拉非尼的剂量为800 mg，8%（n=40）的患者因TEAE导致索拉非尼停药（索拉非尼不耐受）。下图显示了不同线数使用瑞戈非尼的患者OS结果。

图1 不同线数使用瑞戈非尼的总生存[*包括使用瑞戈非尼作为一线治疗（n=8）或除索拉非尼外的其他药物一线治疗后使用瑞戈非尼作为二线治疗（n=5）的患者；†从开始使用瑞戈非尼治疗计算]

在所有治疗的患者中，最常见的TEAE（任何级别）为手足皮肤反应（HFSR 30%）、腹泻（21%）、疲乏（16%）和食欲减退（14%）。在索拉非尼不耐受的患者中（n=40），最常见的TEAE（任何级别）为腹泻（25%）、HFSR（20%）、腹痛（15%）和食欲减退（13%）。

结论：在这项REFINE研究的中期分析中，大多数患者在索拉非尼治疗后接受瑞戈非尼作为二线治疗，而非其他线治疗。亚组分析中观察到中位OS长于RESORCE研究中的OS，但删失的患者比例较高。在整体人群和索拉非尼不耐受患者中，最常见的TEAEs与RESORCE研究相似。

肝癌的流行病学特点决定了其全程管理较为复杂，因此需要多学科通力配合，制定针对个体化的综合诊治方案。我们国科大附属肿瘤医院由邵国良副院长牵头肝癌MDT团队为例，团队主要由微创介入科、肿瘤外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科和影像科这五大学科组成，并汇聚了各个学科的精英人才，通过覆盖治疗全程的多学科讨论，形成针对不同肝癌患者的个体化综合治疗方案，以期为患者带来更优的诊治策略和临床获益。就在近日，由邵国良副院长组织的MDT团队参加了由中国健康促进与教育协会主办、中国抗癌协会肝癌专委会协办的中国肝癌规范行动（CNLC）——规范实践，与来自全国各地的顶级肝癌MDT团队共同交流经验，这不仅是对团队工作的肯定，更是对肝癌全程管理的极大重视。

事实上，肝癌患者的真实世界情况往往较为复杂，而缺乏多学科评估的肝癌诊疗容易延误患者治疗的时机，对患者极为不利，因此应积极开展多学科诊治策略。（本文由邵国良教授审校）