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笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
胰腺癌体部立体定向放射治疗联合或不联合选择性歧化酶类似物：一项适应性、随机、双盲、安慰剂对照Ⅰb/Ⅱ期研究
局限性胰腺癌体部立体定向放射治疗（SBRT）可达到消融效果。阿伐索帕锰（GC4419）是一种选择性超氧化物歧化酶类似物，可将放疗产生的超氧化自由基转化为过氧化氢，理论上放疗联合阿伐索帕锰可以使肿瘤组织对放疗更敏感，同时减少正常组织放疗后的毒副反应，本项临床研究旨在探索消融剂量的SBRT联合阿伐索帕锰的疗效和毒副反应。
本研究为一项适应性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，纳入标准为：
经细胞学或活检证实为胰腺癌，且经CT或MRI检查明确为局部晚期或临界可切除；
年龄≥18岁；
美国东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态评分0~2分，且血常规、肝肾功能良好；
既往未接受腹部放射治疗及胰腺肿瘤的手术；
经内镜检查排除肉眼可见的胃肠道受侵或活动性溃疡。
全组患者入组前均接受3个月以上的诱导化疗且未出现进展。将患者随机分配至阿伐索帕锰或安慰剂组，每组最多24例患者。两组患者在每次SBRT前（180分钟内）分别接受静脉注射阿伐索帕锰90 mg或安慰剂，SBRT处方剂量分别为50 Gy/5 F、55 Gy/5 F和60 Gy/5 F（基于90天安全性和疗效进行的贝叶斯评估结果实时自适应分配）。本项研究的主要研究终点是在联合阿伐索帕锰或安慰剂条件下，探索SBRT最佳剂量。其他研究终点包括总生存（OS）期，无进展生存期（PFS）期，客观缓解率（ORR）和毒副反应。所有分析都是基于意向性分析（ITT）。
图1：研究概览
SBRT：体部立体定向放射治疗
2018年1月25日至2020年4月29日间，共入组42例患者（图1），全组患者中位年龄71岁，其中23例（55%）患者为男性，9例（21%）患者接受了MRI引导的放射治疗。阿伐索帕锰组患者24例，安慰剂组患者18例，两组患者的临床基线特征相似，阿伐索帕锰组患者中有18例（75%）接受50 Gy/5 F方案，6例接受55 Gy/5 F方案，而安慰剂组患者中有6例（33%）接受50 Gy/5 F方案，12例接受55 Gy/5 F方案；无患者接受60 Gy/5 F方案。
安慰剂组患者因未达到预设疗效目标而提前终止。在数据截止日期（2021年6月28日），阿伐索帕锰组患者达到了疗效和毒副反应的界值。在迟发性EffTox疗效反应方面，阿伐索帕锰组18例接受50 Gy/5 F方案的患者中有16例（89%）出现疗效反应，6例接受55 Gy/5 F方案的患者均出现疗效反应；而安慰剂组6例接受50 Gy/5 F方案的患者中有3例（50%）出现疗效反应，12例接受55 Gy/5 F方案的患者中有9例（75%）出现疗效反应，基于贝叶斯模型建议接受50 Gy/5 F和55 Gy/5 F方案的SBRT联合阿伐索帕锰治疗值得进一步研究。
阿伐索帕锰组10例（42%）和安慰剂组3例（17%）患者达到放疗野内肿瘤部分缓解（图2）；阿伐索帕锰组5例（21%）、安慰剂组1例（6%）患者接受了R0切除手术。全组患者的中位随访时间为15.6个月[IQR（四分位距）：12.9-33.5]，阿伐索帕锰组有11例（46%）患者死于胰腺癌，2例（8%）患者死因不详，安慰剂组有12例（67%）患者死于胰腺癌。全组患者的中位OS期为14.2个月，其中阿伐索帕锰组为16.8个月，安慰剂组为13.1个月（图3-A，B）。全组患者的中位PFS期为7.9个月，其中阿伐索帕锰组为12.4个月，安慰剂组为3.4个月（图3-C，D）。
图2：两组患者放疗野内肿瘤最佳缓解情况
（A）SBRT+阿伐索帕锰组，（B）SBRT+安慰剂组。
R0：术后肉眼和镜下切缘阴性；R1：镜下切缘阳性；NE：未评估。SBRT：体部立体定向放射治疗；部分缓解*：根据改良实体瘤评价标准（mRECIST），肿瘤至少缓解30%。
图3：两组患者的Kaplan-Meier曲线
总生存期：阿伐索帕锰组（A）和安慰剂组（B）；无进展生存期：阿伐索帕锰组（C）和安慰剂组（D）
两组患者均无放疗及药物相关性死亡，无患者出现放疗中断或放疗剂量减量。在SBRT治疗后90天内，阿伐索帕锰组24例患者中有20例（83%）出现任何级别的毒副反应，其中8例为3级及以上，包括急性肾损伤、血清碱性磷酸酶升高、血肿、结肠炎、胃梗阻、肺部感染、腹腔脓肿、术后心房颤动以及肺炎导致的呼吸衰竭[各1例（4%）]。安慰剂组18例患者中有16例（89%）出现任何级别的毒副反应，其中5例为3级毒副反应，包括腹痛、急性胆管炎、发热、血清乳酸升高和血清脂肪酶升高[各1例（6%）]；而在治疗后90天之后，阿伐索帕锰组有9例（38%）患者和安慰剂组有5例（28%）患者出现晚期严重毒副反应，两组情况相似。
这项Ⅰb/Ⅱ期研究显示对于局部晚期或临界可切除胰腺癌患者，应用50 Gy/5 F或55 Gy/5 F消融剂量的SBRT方案相对安全，而联合阿伐索帕锰治疗可能进一步改善预后，一项更大样本量的前瞻性Ⅱ期研究正在进行中，以进一步验证本研究结果。
文章解读：北京大学肿瘤医院 宋卓
内容审核：北京大学肿瘤医院 李帅
通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦
局限期胰腺癌如行系统治疗联合根治性手术可获得相对较好的局部控制，但大部分患者初诊时无法手术，此时行放射治疗可提升局部控制率，尤其是等效生物剂量（BED10）在100 Gy以上时疗效更佳。但消融性放疗剂量（BED10≥100 Gy）的应用存在挑战，主要可能会对肿瘤毗邻的正常器官造成损伤。SBRT是一种先进的放疗技术，基于精准的图像引导可在肿瘤区域给予较高的剂量且对周围正常组织损伤较小。针对局部晚期胰腺癌患者，既往多项评估不同SBRT方案的研究结果显示患者中位OS期为5~14个月，中位PFS期为2~9个月。
阿伐索帕锰是一种选择性超氧化物歧化酶类似物，可将放疗产生的超氧化自由基转化为过氧化氢，相对于正常组织，过氧化氢对肿瘤的毒性作用更大，故理论上与大分割放疗联合时可提高放疗敏感性，同时减轻正常组织损伤。本项研究将消融剂量的SBRT（50 Gy/5 F或55 Gy/5 F）与阿伐索帕锰进行联合，结果显示该联合方案具有较好的疗效和安全性。
目前针对局部晚期或临界可切除胰腺癌开展消融剂量SBRT以分析其疗效和安全性的研究相对较少，其中近期发表的SMART研究是基于MRI引导的SBRT技术，处方剂量为50 Gy/5 F，SBRT后有32%的患者接受手术治疗，全组患者1年OS率为65.0%，8.8%的患者出现可能与SBRT相关的3级及以上急性胃肠道毒副反应，但4~5级的毒副反应均为术后毒副反应。
需要注意的是本研究样本量相对较少，且随着研究的开展方案进行了调整，阿伐索帕锰组纳入更多临界可切除的胰腺癌患者导致两组患者分布相对不均衡，SBRT后的其他治疗方案也未做限制，导致本研究的可推广性相对受限，而基于本研究结果开展的更大样本量的前瞻性Ⅱ期研究（GRECO-2，NCT04698915）可能会进一步为本研究的结论提供佐证。
朱向高 教授
副主任医师 医学博士
专业方向：消化道肿瘤、泌尿系肿瘤等腹盆部肿瘤、淋巴瘤的放化疗
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届青委会青年委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会第二届委员会肝癌放疗学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤转移委员会少见类型肾癌协作组委员
北京癌症防治学会消化道肿瘤放疗专委会常委
北京亚太肝病诊疗技术联盟肝胆肿瘤专业委员会常务委员
北京抗癌协会第二届肝胆胰专业委员会委员
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫”IR”青委会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员
《中国实验和临床感染病杂志（电子版）》第二届编委会编委
《中国医学前沿杂志（电子版）》第四、五届编委会编委
《中国肝脏病杂志（电子版）》青年编委
《肝癌杂志（电子版）》青年编委
对于不可手术的局晚期胰腺癌患者可接受SBRT ，基于此研究以下哪些剂量方案能达到更好的局部控制效果：
A. 35 Gy/5 f
B. 50 Gy/5 f
C. 55 Gy/5 f
D. 60 Gy/5 f
王维虎 教授
博士、博士后导师
北京大学肿瘤医院 放疗科主任
主编《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南》
主编《消化、头颈、胸部肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会 常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌放疗学组 组长
中华医学会放射肿瘤治疗学分会 全国委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会肝癌放疗学组 副组长
北京医学会放射肿瘤治疗学分会 候任主任委员
北京医师协会放射治疗专科医师（技师）分会 副会长
北京癌症防治学会消化道肿瘤放疗专业委员会 主任委员
获中华医学科技二等奖和北京市科学技术三等奖
在《癌细胞》(Cancer Cell)、《美国医学会·外科学》（JAMA Surgery）、《肝病学》（Hepatology）等发表论文100余篇
团队介绍
北京大学肿瘤医院放射治疗科多年来一直致力于肿瘤的规范化诊治，个体化放疗及多学科综合治疗等。科室以“团结创新，至仁至精”为科训，通过具体项目带领全科进步，借助规范提升临床和科研水平，并努力实现肿瘤领域引领和示范作用。团队年收治新患者约5000例，正在进行的临床试验50余项，在研各类课题24项，在《美国医学会杂志·外科学》（JAMA Surgery）、《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）、《肝病学》（Hepatology）、《国际放射肿瘤学·生物学·物理学杂志》（IJROBP）、《放射治疗学及肿瘤学》（Radiother Oncol）等期刊上发表科学论文多篇，并主编了《恶性肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书。
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