1 引言：缺血性脑卒中的疾病负担与诊疗挑战

脑卒中作为全球第二大死因，每年导致约670万人死亡，其中缺血性脑卒中占所有病例的70%-80%。尽管近年来静脉溶栓、血管内取栓等技术显著改善了血管再通率，但患者致残率与死亡率仍居高不下——我国脑卒中患者发病1年内致残率高达33.4%-44.7%，年复发率约13.2%，病死率达6.3%。这种“高再通率、低良好预后”的困境凸显当前治疗体系的局限：再灌注时间窗的刚性约束、无效再灌注现象的普遍性、轻型卒中管理不足以及神经保护与长期康复策略的缺失，共同构成了脑卒中全程管理的瓶颈。随着再生医学、纳米材料和精准评估技术的突破，卒中诊疗范式正经历从“血管再通”到“神经修复”、从“时间窗依赖”到“组织窗评估”的深刻变革，为突破上述困境提供了全新路径。

2 未满足的治疗需求：四大临床困境

2.1 再灌注治疗的时间窗限制与组织损伤不可逆性

尽管“时间就是大脑”的理念已深入人心，但临床实践中仅少数患者能在黄金时间窗内接受再灌注治疗。洪道俊团队2025年通过大鼠模型证实：大脑中动脉闭塞（MCAO）后4小时是取栓治疗的关键时间窗，超过此时限进行再灌注将导致血脑屏障破坏加剧、促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平显著升高，神经功能评分急剧恶化。更严峻的是，超过5小时再灌注的大鼠死亡率显著上升。这一发现与临床观察高度一致：即使成功实现血管再通，超过4.5小时溶栓或6小时取栓的患者仍常遗留严重残疾。其核心机制在于缺血引发的级联损伤（如线粒体功能障碍、钙超载、兴奋性氨基酸毒性）在再灌注后非但未缓解，反而因氧化应激和炎症反应放大，加速神经元凋亡。因此，如何延长治疗时间窗、减轻再灌注损伤，成为卒中治疗的核心挑战之一。

2.2 无效再灌注现象与微循环障碍

即使大血管成功再通，约30%-50%的患者仍因微循环障碍无法实现组织有效灌注。这一现象被定义为“无效再灌注”，其发生与微血栓形成、血管内皮肿胀及血脑屏障破坏密切相关。2025年发表的前瞻性研究发现：在接受优化血管内治疗的大血管闭塞患者中，浅静脉系统引流延迟每延长1秒，患者90天不良预后风险上升32%（aOR=1.32），缺血灶体积增加3.06ml，出血转化风险提高65%。尤其值得注意的是，额叶皮质静脉的引流效率成为静脉组中最强预测指标。这一结果揭示了静脉流出障碍在卒中后神经损伤中的关键作用，而传统以动脉为中心的治疗模式对此关注不足。

实验研究进一步证实：大鼠MCAO模型再灌注1小时后，约54.2%出现持续性低灌注，此时皮层血流与24小时后的梗死体积和神经功能评分呈显著负相关。更令人忧心的是，即使在梗死1.5小时后实现血管再通，大鼠模型仍存在50%的无效再通率。微循环障碍的复杂性使其成为制约再灌注疗效的关键瓶颈。

2.3 轻型卒中管理的特殊挑战

轻型卒中（NIHSS评分≤5分）占所有缺血性卒中的51.7%，却长期面临诊断延迟、治疗不足与高复发风险三重困境。中国国家卒中登记数据显示：仅55%的轻型卒中患者在发病24h内就诊，超过半数错过最佳治疗时机；美国仅约1/5的轻型卒中患者接受静脉溶栓治疗，我国比例更低。这种治疗不足的背后是临床决策的争议：症状轻微是否需溶栓？ 尽管2025年《轻型卒中临床诊疗中国专家共识》推荐对致残性轻型卒中进行静脉溶栓，但非致残性患者的溶栓获益仍存争议。

轻型卒中的预后远比想象中严峻：研究显示在72h内，约4%~10%的患者会出现早期神经功能恶化（END），在合并大血管闭塞的患者中，其发生率甚至高达39%；近1/3的患者90天预后不良，1年内卒中复发率为13.2%，病死率达6.3%。这些数据颠覆了“轻型即低危”的传统认知，提示亟需针对此类人群优化治疗策略。

2.4 神经保护剂缺失与长期康复缺口

当前临床缺乏有效神经保护药物，现有药物如依达拉奉仅能有限减轻神经损伤。更严峻的是，即使度过急性期，约30%-40%的患者仍面临情绪障碍（抑郁/焦虑）和认知功能障碍，但现有康复体系对此关注不足。2025年荷兰ECO-stroke试验显示：对出院回家的卒中患者进行情绪和认知问题筛查，虽在3个月后改善了焦虑评分（HADS-A平均差值-0.86）和生活质量（EQ-5D-5L指数提高0.044），却未能提高1年后的社会参与度。这一结果表明，当前康复干预的可持续效益有限，需要更系统化的长期支持方案。

表1：缺血性脑卒中管理中的未满足需求与临床影响

3 治疗突破与创新方向

3.1 新型溶栓药物的优化应用

替奈普酶作为新一代溶栓药物，通过生物工程技术改造天然t-PA分子，具备半衰期延长（4-6倍）、纤维蛋白特异性增强和单次静脉推注给药的优势，为轻型卒中治疗提供新选择。多项关键临床研究为其应用奠定循证基础：

• NOR-TEST试验：在1100例轻型卒中（中位NIHSS=4）患者中，替奈普酶（0.4mg/kg）与阿替普酶疗效相当（90天mRS 0-1分比例64% vs 63%），安全性无差异。

• AcT研究亚组分析：对NIHSS≤5分的患者，替奈普酶组（0.25mg/kg）90天功能独立率（mRS 0-1）达51.8%，优于阿替普酶的47.5%（RR=1.14），且未增加出血风险。

• TEMPO-1研究：针对合并大血管闭塞的轻型卒中，0.25mg/kg替奈普酶再通率高达60%，症状性颅内出血率仅4%。

尽管TEMPO-2研究显示替奈普酶未能显著改善总体预后，但其亚组分析揭示了对大血管闭塞患者的显著获益：再通率达48%，远高于对照组的13%（P=0.0005）。目前正在进行的TRACE-4试验（中国样本量最大的轻型卒中研究）采用随机双盲设计，将进一步验证0.25mg/kg替奈普酶在中国人群中的价值。

表2：新型溶栓药物替奈普酶 vs 传统阿替普酶在轻型卒中的关键指标对比

3.2 取栓器械革新与精准评估技术

取栓支架设计的进步正推动机械取栓进入“精细化时代”。2025年8月，中国亿科医疗推出的MissilEX®取栓支架采用开闭环结合、螺旋外翼结构和远端内外双层保护设计，其核心创新在于：

• 增强弯曲血管贴壁性：螺旋外翼结构在迂曲血管中保持稳定贴合，提高一次取栓成功率；

• 减少血栓逃逸：远端收尾设计降低远端栓塞风险，尤其对陈旧性血栓或质韧栓子效果显著；

• 兼容远端血管：最小规格（EX-SRS-3015）兼容0.017''微导管，适用于颅内更远端血管取栓。
  临床反馈表明，该支架在复杂病变中展现优异性能，代表国产取栓器械的技术跃升。

在疗效评估技术方面，静脉流出特征量化成为预测预后的新指标。2025年提出的“全面静脉流出评估”通过数字减影血管造影（DSA）量化浅深静脉显影及引流时间，发现：

• 额叶皮质静脉引流延迟是90天不良功能预后的最强预测因子（aOR=1.32/秒）；

• Labbe静脉显影异常特异性预测出血转化（aOR=1.65）；

• 大脑中浅静脉引流障碍与缺血灶扩大显著相关（aB=9.78ml）。
  这一技术突破将治疗焦点从单纯“动脉再通”拓展至“动静脉系统平衡”，为个体化预后评估提供新工具。

3.3 神经保护与再灌注损伤控制新策略

新型神经保护剂研发取得突破性进展。德展健康开发的WYY是全球首创的多靶点神经保护剂，通过抗缺氧-抗氧化-抗炎三重机制发挥作用：

• 脑梗死体积抑制率82%：显著优于尼莫地平（65%）和依达拉奉（70%）；

• 双剂型设计：注射液计划2025年底提交中美IND申请；舌下片针对“黄金4.5小时”内快速给药，获北京市专项资助。
  该药物有望填补无时间窗限制神经保护剂的空白，潜在市场规模达150亿元。

针对再灌注损伤的局部低温治疗开创精准干预新模式。2025年开发的近红外II区（NIR-II）发光纳米复合材料突破全身低温的局限性：

• 靶向递送：表面修饰卒中归巢肽和ROS敏感酮基，精准锚定缺血区域；

• 双重冷却机制：物理冷却剂（2H，3H-十氟戊烷）与化学冷却剂（硝酸铵）协同作用；

• 非侵入给药：经鼻腔给药实现脑部精准降温，显著缩小梗死面积并降低促炎因子。

在抗微血栓形成领域，依诺肝素的脑保护机制获实验证实：术前1.5 mg/kg干预可使中重度损伤比例从54.2%降至25%，关键机制包括减少纤维蛋白沉积（p<0.01）、改善微血管通畅性（p<0.01）及保护血脑屏障完整性（伊文思蓝渗出减少，p<0.001）。

3.4 ICAD管理的个体化进阶

颅内动脉粥样硬化性疾病（ICAD）是亚洲人群卒中的主要病因，其管理策略迎来重要更新。2025年ARISE II共识强调：

• 药物治疗升级：对CYP2C19功能缺失基因携带者，替格瑞洛联合阿司匹林优于氯吡格雷方案；

• 血管内治疗精准化：对药物治疗失败者，推荐“次最大球囊扩张（SMA）”，避免过度管径重建；

• 器械创新：药物洗脱支架（如NOVA西罗莫司洗脱支架）将1年再狭窄率从30.2%降至9.5%。

急诊ICAD闭塞的处理策略亦有革新：对于取栓失败发现的潜在狭窄，共识建议采用标准化补救方案：

• 术中评估：应用血管内超声/OCT实时识别斑块性质；

• 抗栓方案优化：平衡再血栓与出血风险，避免单一方案；

• 器械选择：优先选用通过性好的短支架或自膨式设计。

3.5 情绪与认知康复的系统化管理

针对卒中后情绪认知障碍的筛查干预模式虽未显著改善长期社会参与度，但显示出短期获益：

• ECO-stroke试验证实：专科护士主导的筛查干预在3个月后降低焦虑评分（HADS-A平均差值-0.86）、提升生活质量（EQ-5D-5L指数提高0.044）及自我效能感（GSES评分提高0.97）。
  未来方向需整合数字疗法与社区支持：

• 数字化认知训练：适配不同残疾程度的个体化方案；

• 远程心理干预：解决行动不便患者的情绪障碍；

• 家庭-社区联动：建立持续性社会参与支持网络。

4 结论与未来展望

缺血性脑卒中管理的革新正从多重维度突破传统困境：替奈普酶优化了轻型卒中溶栓策略，将给药时间缩短至秒级；MissilEX®取栓支架等器械革新显著提升了一次再通成功率；WYY神经保护剂与局部低温纳米材料有望破解再灌注损伤难题；而静脉流出评估和ICAD精准管理标志着卒中治疗进入“个体化时代”。

展望未来，三大方向将重塑卒中诊疗体系：

• 组织窗评估替代时间窗：通过多模影像（静脉流出特征+缺血半暗带）动态评估个体化治疗窗；

• 神经血管单元整合修复：联合血管再通、神经保护及血脑屏障修复实现全程保护；

• 数字赋能的康复范式：利用可穿戴设备与AI平台实现急性期至康复期的闭环管理。

实现这些愿景需多方协同：临床工作者需掌握新型溶栓药与取栓器械的适应证；科研机构应聚焦神经保护剂机制研究与再生医学探索；医保部门需前瞻性覆盖创新疗法；患者及家庭则需强化疾病认知与自我管理能力。随着多学科融合的深入，缺血性脑卒中终将从“高致残疾病”转变为“可防可控”的慢性病，为千万患者重燃生命希望。

稿件来源：倪白云 安徽省皖南康复医院