今天（3月18日）是第20个“全国爱肝日”（NPLD），活动主题是“参与爱肝行动，共创美好前程”。《中国医学论坛报》有幸邀请到上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授为大家带来在APASL2020的大会报告，敬请关注。

讲者：上海交通大学医学院附属新华医院  范建高

2020年3月4-7日，第29届亚太肝病学会年会（APASL2020）在印度尼西亚巴厘岛举行。本届年会主题为“GOLDEN AGE OF HEPATOLOGY”（肝脏病学的黄金时代）。3月6日，来自上海交通大学医学院附属新华医院的范建高教授做了关于“亚洲国家非酒精性脂肪性肝病的危险因素、发病机制及临床表现”的专题报告。

范建高教授

一、NAFLD危险因素

1. 亚太地区肝病的流行病学趋势

在亚太地区，乙肝和（或）丙肝仍然是导致肝硬化和肝癌的主要病因，但其发病率和患病率均有所下降。随着亚洲国家现代化和城市化的进程，酒精消耗量的增加、饮食结构西化和久坐少动生活方式的盛行，酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率在过去的几十年里呈不断上升趋势，其中以NAFLD发病率增长最为显著。

亚洲一项纳入237项研究的荟萃分析显示，在13044518例研究人群中NAFLD的总患病率达29.6%，并且随时间的推移显著增加（1999-2005年为25.3%，2006-2011年为28.5%，2012-2017年为33.9%）。此外，随访期间无脂肪肝人群NAFLD的发病率为60/1000人年。当前，NAFLD 已成为包括中国在内的亚洲国家最常见的慢性肝病。

2. 脂肪性肝病（FLD）的危险因素

范建高教授团队前期的一项研究显示，在1995-2002年间，上海某工厂工人脂肪性肝病（FLD）患病率从4%上升至14%，而习惯饮酒人群的患病率并未见显著增高。有证据显示，所研究人群FLD患病率的升高与肥胖和代谢异常相关。

另一项针对上海市成人脂肪肝的患病率与危险因素的研究发现，上海成人脂肪肝患病率为17%，其中NAFLD占89%，而酒精性脂肪性肝病（AFLD）只占5%。随着年龄的增长，脂肪肝的患病率增加，并且50岁之前男性患病率高于女性。（图1）

图1 上海市脂肪肝患者的年龄及性别分布

一项针对上海成人脂肪肝和代谢综合征（MS）的研究发现，在FLD组中肥胖、腹型肥胖、空腹血糖受损（IFG）、2型糖尿病（T2DM）、血脂异常、高血压均显著高于非脂肪肝组。对FLD患者根据体质指数（BMI）分层后，腹型肥胖和高血压患病率随BMI增加而增加，但是脂肪肝患者血脂紊乱和血糖增高并不受BMI的影响。并且，即使BMI正常的FLD患者，仍有33%的人出现代谢异常。说明脂肪肝能较好地预测代谢异常危险因素聚集。

此外，来自上海市成人糖尿病、代谢综合征与脂肪肝的流调显示，高中以下学历和缺乏体育锻炼与FLD密切相关，贫困-收入比、经常吸烟、习惯性饮酒与FLD相关性较弱。并且，FLD与肥胖的关系比过度饮酒更为密切。

3. NAFLD的危险因素

范建高教授团队即将在《世界胃肠病学杂志》（World J Gastroenterol）发表的一项研究显示，从2016-2017年，新华医院招募了3230例非饮酒患者，他们通过超声和肝脏瞬时弹性硬度检查（FibroScan）确定是否患有脂肪肝。结果显示，随着BMI和腰围的增加，NAFLD患病率升高。即便体重和腰围正常，NAFLD的发病率依然高达17.5%。（图2）

图2 上海市不同BMI和腰围的NAFLD患者患病率

BMI和腰围都正常的瘦人NAFLD的危险因素包括体重、腰围、腰高比（WHtR）、血清甘油三酯等，但腰高比是其唯一的独立危险因素。

NAFLD在腰围正常的体瘦患者中也很常见。可能是代谢因素而非遗传因素在NAFLD中发挥重要作用。SIL1、APOC3、PNPLA3、AGTR1和PPARGC1A基因多态性在有无NAFLD的体瘦患者之间并未发现显著差异。脂肪肝指数和腰高比用于筛查BMI和腰围都正常的NAFLD时，界值需要适当下调。

同样的，韩国NAFLD的发病率也随着BMI的增加而增加，体瘦人群也具有同样特点。在2008-2011年韩国国家健康和营养调查研究（KNHANES）的15132例受试者中，研究者发现少肌症独立于肥胖和胰岛素抵抗（IR）与NAFLD具有相关性。一项纳入2761例NAFLD患者的研究还显示肌少症独立于肥胖和IR与显著肝纤维化相关。在另一项纳入309例NAFLD患者的研究中也显示肌少症独立于肥胖、IR等代谢危险因素与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化显著相关。

二、NAFLD的病因及相关临床特征

1. 慢性肝病病因谱

有中国香港学者通过磁共振波谱分析（MRS）和肝脏FIBROSCAN进行流调，确定当地NAFLD的患病率为27.3%。MS各组分均以剂量依赖的方式增加FLD的发病风险。然而在NAFLD患者中进展期肝纤维化的检出率小于4%。中国香港三甲医院肝病门诊就诊患者的主要病因是慢性乙肝（HBV）感染，其次为丙型肝炎和ALD，NAFLD仅占1.5%。

2. NAFLD的临床表现

2009-2017年，在中国大陆地区住院肝病患者中病毒性肝炎仍然是最重要的肝病，住院治疗的NAFLD患者的比例仍不高且无明显增高趋势。

1998年在上海某医院脂肪肝门诊进行的一项研究显示，NAFLD患者占所有FLD患者的78.1%，与其他原因FLD组相比，NAFLD患者合并肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病、脑血管疾病等的比例高，而有肝病相关症状及转氨酶异常的比例低。另一项152例肝活检证实的NAFLD研究显示，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）占41.4%，进展期肝纤维化占15.8%，后者与MS和严重炎症相关。另一项101例肝组织活检证实的NAFLD研究发现，NASH和肝硬化的比例分别占54%和3%，都与T2DM和MS有关。（图3）

图3 中国152例NAFLD患者的组织学改变

在亚洲CAP研究中，大多数NAFLD患者合并肥胖、代谢综合征、T2DM，不少患者并存心脑血管疾病；在经肝活检证实的206例NAFLD中，NASH占47.1%，显著肝纤维化31.6%，进展期肝纤维化19.4%。血脂异常与肝脂肪变加重显著相关（P=0.033），同时NAFLD合并T2DM的患者发生NASH和显著肝纤维化的比例增高（P=0.000）。

亚洲8个国家和地区联合的“亚洲行动计划”共纳入NAFLD患者1008例，其中NASH占62.9%，进展期肝纤维化占17.2%（在非酒精性脂肪肝患者中占11.2%，在NASH中占20.7%）。NASH与严重肥胖相关，并且其独立预测因子为BMI≥30 kg/m2、T2DM、血脂异常、ALT≥88 U/L、AST≥38 U/L。进展期肝纤维化的独立预测因子为年龄≥55岁、T2DM、血小板计数<150×10⁹ /L。

中国香港学者在对307例肝活检证实的NAFLD患者研究发现，与肥胖患者相比，BMI＜25kg/m²的患者肝脏炎症和纤维化程度较轻。经过49个月的中位随访，仅在肥胖患者中出现肝硬化、肝癌、肝衰竭、肝移植或死亡。

范建高教授团队的一项纳入28项研究的荟萃分析显示，非肥胖人群NAFLD总患病率为15.6%（95%CI 12.9%~18.4%）。2015年前后，非肥胖人群NAFLD患病率从11.0%上升到20.7%，这一数据在东西方之间并无显著差异。在NAFLD患者中，非肥胖者占38.0%。与非肥胖无脂肪肝人群相比，非肥胖NAFLD组中T2DM（OR=6.51）、高甘油三酯血症（OR=5.89）、低HDL-C（OR=2.40）、高血压（OR=2.64）、MS（OR=5.43）和PNPLA3基因 rs738409（OR=2.45）更常见。非肥胖组NASH和进展期肝纤维化的发生率均低于肥胖组，但是也不少见。

另一方面，在MS的检测中，与肥胖、中心性肥胖相比，FLD判定危险因素的聚集率、特异性、阳性预测值以及归因风险百分比最高。在一项6年的随访调查中，NAFLD组肥胖、高血压、高甘油三酯血症、IFG或糖尿病及多项代谢异常的发病率显著高于对照组，脂肪肝合并肥胖者代谢异常发病率最高。

三、NAFLD的作用机制

NAFLD是一种多系统疾病（图4），与多种疾病的发生相关。NAFLD合并慢性乙肝（CHB）在临床上非常常见，尤其是在亚洲患者中。CHB与NAFLD的患病率或发病率之间存在潜在的负相关。它们之间的相互作用可能涉及代谢、免疫和遗传学等多个途径或因素。HBV感染合并FLD的危险因素与一般人群相似，可协同加重肝硬化和肝癌的发病风险。

图4 NAFLD是一种多系统疾病

NAFLD是遗传易感、环境因素和宿主代谢紊乱相互作用导致复杂性疾病，饮食和生活方式改变是当前NAFLD患病率快速增加的主要原因。NAFLD的临床表现和自然史存在很大异质性，受患者年龄、性别、酒精摄入量和饮酒方式、饮食和运动习惯、激素和代谢状况、肠道微生态及其代谢产物，以及遗传和表观遗传等许多因素的影响。这些因素相互作用共同导致NAFLD的发生发展或保持肝病稳定甚至逆转。东西方之间NAFLD的患病率、危险因素和临床病理表型大同小异，遗传和种族差异在NAFLD的发病中的作用并没有环境因素和生活方式影响大。 当前应提高对NAFLD内涵的认知，规范NAFLD的临床分型和疾病命名

四、小结

NAFLD已不仅仅是一个“西方”的流行病，东西方之间NAFLD的患病率和危险因素已越来越接近。超重或腹部肥胖、IR、T2DM、MS、肌少症是常见的危险因素。东西方体瘦型NAFLD的发病率相似。不论患者是否肥胖及饮酒，不论有无乙型肝炎等慢性肝病，对于存在IR、代谢紊乱及炎症反应的个体都有可能发生NAFLD。事实上，NAFLD是与热量过剩者代谢功能障碍相关的脂肪性肝病，超重/肥胖或T2DM或多元代谢紊乱个体的脂肪肝可以考虑存在NAFLD，也叫作代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。

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