关键词：糖尿病肾病；贫血；管理；促红细胞生成素刺激剂；脯氨酸羟化酶抑制剂

糖尿病肾病（DKD）是慢性肾脏病（CKD）最主要的病因。糖尿病肾病导致的终末期肾病的并发症多、预后差，心脑血管并发症是最常见的死亡原因。与非糖尿病引起的慢性肾脏疾病患者相比，糖尿病肾病患者中贫血的发生率高、产生早、产生原因复杂、对肾功能恶化进展、全因和心血管死亡的影响大。对糖尿病肾病患者进行贫血的规范评估、个性化治疗能更好地改善患者预后。

糖尿病肾病贫血常见的原因有：

（1）造血原料缺乏：由于不适当的饮食限制、胃肠道水肿、尿毒症毒素潴留等，导致患者摄入减少、维生素B12及叶酸等合成血红蛋白的原料缺乏；铁缺乏和铁代谢障碍、失血所造成的铁绝对缺乏，铁吸收障碍；高血糖、血脂异常、高血压可触发及加重糖尿病患者的炎症反应致铁调素升高加重铁利用障碍，加重贫血。

（2）促红细胞生成素（EPO）分泌不足及活性降低。90%以上的EPO由成人肾间质细胞产生，EPO与红系祖细胞表面EPO受体结合后，促进红系定向干细胞分化、血红蛋白合成及红细胞释放；而肾脏损伤后EPO分泌减少。糖尿病肾病患者晚期糖基化终末产物、晚期脂质氧化物等激发炎症反应，炎症因子通过减少EPO生成及活性、抑制红细胞生成而加重贫血。

（3）红细胞破坏增加。尿毒症毒素潴留、代谢性酸中毒、高渗透压等可影响红细胞寿命。

（4）失血。使用抗血小板、抗凝治疗、血小板功能障碍、血液透析及消化道出血等均可造成患者失血。

（5）骨髓造血功能抑制。继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病、骨髓纤维化等可导致骨髓造血功能抑制。

（6）糖尿病肾病患者的贫血还可能受到药物的影响：如降糖药物噻唑烷二酮能通过增加血浆容量从而引起血液稀释造成血红蛋白下降；双胍类药物则可能因造成肠道吸收不良从而使维生素B12吸收障碍。

糖尿病肾病患者多合并大血管病变、微血管病变和严重的肾小管间质的损伤，肾小管间质细胞缺血、炎症和纤维化程度严重。相比较于非糖尿病性CKD，糖尿病肾病患者的贫血的病因更为复杂，发生更早、程度更重，糖尿病肾病合并贫血的患者的肾脏预后及心血管预后更差。

3.2　评估频率　改善全球肾脏预后组织（KDIGO）指南建议不合并贫血的CKD患者中，对于CKD 3期患者至少每年检测1次Hb，非透析CKD 4~5期患者每年至少2次，血液透析或腹膜透析患者至少每3个月1次；而合并贫血但没有使用促红细胞生成素刺激剂（ESAs）治疗的CKD患者中，CKD 3~5期非透析患者和CKD 5期腹膜透析患者至少每3个月1次，CKD 5期血液透析患者至少每个月1次。我国肾性贫血诊治临床实践指南建议不合并贫血的CKD患者，CKD 3期以上患者应常规进行贫血筛查，糖尿病肾病的CKD 2期患者应开始贫血筛查；而合并贫血和贫血初始治疗阶段的CKD患者，至少每个月检测1次Hb，贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的CKD患者，至少每3个月检测1次Hb。

3.3　治疗时机　KDIGO指南提出Hb≥100 g/L的非透析依赖性CKD患者，不建议启动ESAs治疗；Hb<100 g/L时，依据Hb下降速度、对先前铁剂治疗的反应、输血风险、与ESAs治疗相关的风险以及贫血症状的存在进行个体化ESAs治疗。我国肾性贫血诊治临床实践指南提出Hb<100 g/L时，给予ESAs或低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）治疗。不建议Hb>100 g/L的非透析依赖性患者开始ESAs治疗。

4.1.2　饮食管理　糖尿病肾病患者出现贫血时可补充含铁量高的食物。红肉及动物血制食品中的血红素铁和卟啉铁，吸收率较高，而植物性食物中的铁为非血红素铁，吸收率较低；柑橘、绿叶蔬菜等富含维生素C的食物可以促进非血红素铁的吸收；膳食铁的吸收易受到植酸、草酸、茶多酚、单宁等具有络合和螯合能力的铁吸收抑制剂的影响。

4.2　铁剂　存在绝对性铁缺乏患者，无论是否接受ESAs治疗，均应给予铁剂治疗。存在功能性铁缺乏患者，应权衡治疗获益与风险后决定是否给予铁剂治疗。非透析患者及腹膜透析患者，可先试用口服补铁（150~200 mg/d元素铁）治疗1~3个月，口服治疗无效或无法耐受时可改为静脉铁剂治疗。血液透析患者可根据铁缺乏情况及病情状态选择补铁方式，可优先选择静脉途径补铁。初始治疗阶段剂量：每月800~1000 mg，1次或多次静脉滴注；维持治疗阶段：每1~2周100 mg，SF>500 μg/L时应减少治疗剂量。TSAT≥50%和（或）SF≥500 μg/L，应减少静脉补铁剂量，以避免出现铁超载。铁超载指标水平为TSAT>50%，SF>800 μg/L，网织红细胞血红蛋白（Chr）>33 pg，血清转铁蛋白（sTfR）<1000 μg/L。补铁治疗3~4 d后，网织红细胞开始升高，7~10 d达高峰，补铁2周后Hb开始上升，4周后Hb应上升>20 g/L；定期复查血常规直至Hb达到靶目标值。补铁后如未出现预期效果，应积极寻找原因。

4.2.1　口服铁剂治疗　口服铁剂的治疗能够对血红蛋白、铁蛋白、转铁蛋白的升高产生不同影响，并能降低ESAs的使用，降低输血的发生率。可避免因静脉注射引起注射部位的并发症，不增加过敏、感染的风险，对成纤维细胞生长因子23（FGF23）的诱导没有直接作用。但是与静脉输注铁剂比较，口服铁剂的疗效较低，胃肠道耐受性更差，可能产生宿主免疫反应。传统的口服铁剂包括无机铁盐类、小分子有机酸铁盐螯合物、大分子复合物，近年来出现的新型含Fe³⁺新型口服铁剂（枸橼酸铁、麦芽糖铁、sucrosomial iron等）较传统口服铁剂胃肠道反应小，但生物利用度较低。

4.2.2　静脉铁剂治疗　与口服铁剂相比，静脉铁剂能更快更好地纠正贫血、降低胃肠道不良反应。但静脉铁剂可能会引起过敏反应，严重过敏反应可危及生命。某些静脉铁剂还能诱导FGF23产生，以及引起低磷血症。FERWON-IDA非劣性试验发现：单剂量1000 mg的新型静脉铁剂异麦芽糖酐铁相比于单剂量200 mg的蔗糖铁，前者应用后2周内的血红蛋白升高更迅速，两组的过敏反应、低磷血症、心血管不良事件均相似，提示了异麦芽糖酐铁良好的有效应及安全性，具有良好的运用前景。静脉铁剂比较见表1。

4.3　促红细胞生成素刺激剂　ESAs是目前纠正肾性贫血主要药物。目前临床普遍使用的一代ESAs有促红素α和促红素β两种重组人促红素（rHuEPO）、第二代ESAs有重组人促红素达依泊丁α和第三代持续性红细胞生成素受体激动剂（CREA）如重组人促红素甲氧聚二醇重组人促红素等。常用的ESAs总结见表2。

4.4　低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂　HIF-PHI能够减弱脯氨酰羟化酶对HIF-α的羟基化，可降低HIF-α降解，细胞内HIF-α的积累可导致转录活性HIF异二聚体的形成，它们与缺氧反应元件结合并诱导下游靶基因的转录及表达从而促进机体EPO生成及受体表达，促进红细胞生成。此外，HIF也可上调十二指肠细胞色素B和二价金属离子转运体增加小肠对铁的吸收；上调转铁蛋白、TfR与胞质铜蓝蛋白促进铁的转运与利用；下调铁调素水平，促进肝细胞和巨噬细胞释放铁，增加血浆中可利用铁。HIF-PHI能有效治疗非透析与透析糖尿病肾病患者贫血，其中罗沙司他是中国国家药品监督管理局批准上市的全球第一个HIF-PHI类药物。我国学者的研究发现：罗沙司他的疗效不差于促红素，并改善了铁代谢及降低了血脂，而且体内炎症状态不影响HIF-PHI的疗效。作为口服制剂，罗沙司他给药方便，大大地提高了患者依从性。

研究发现HIF能通过激活癌症相关基因增加患癌风险。但在已有的大型临床研究中尚未证实。有报道示罗沙司他可增加血栓形成、高钾血症、呼吸道感染等的风险。因而，HIF-PHI的长期安全性尚需进一步长时间观察随访。

4.5　其他　其他纠正贫血的相关新药如铁调素抑制剂、IL-6抗体（siltuximab）、作用于铁转运蛋白（ferroportin）的铁调素单克隆抗体（LY2928057）、作用于骨形态发生蛋白6的抑制剂（LY3113593）等多种贫血相关新药也已进入或完成临床试验[26]。针对合并有炎性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血液系统疾病、恶性肿瘤、营养不良、叶酸或维生素B12缺乏、容量负荷过重、药物相互作用、溶血、透析不充分、脾功能亢进、rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）、左卡尼汀缺乏等情况的治疗方案应个体化。

4.6　输血　在危急状况下、ESAs治疗无效、ESAs治疗存在较大风险时可考虑输血；糖尿病肾病非急性贫血患者输血的决定不应基于任意Hb阈值，而应根据贫血引起的症状的发生来确定。在某些紧急情况下，如当需要紧急纠正贫血以稳定患者的病情（如急性出血、不稳定性型冠状动脉性疾病），或当术前需要快速纠正贫血状态时，权衡利弊后方可行输血治疗。对于糖尿病肾病考虑行器官移植的患者，应尽量避免输血。