胃肠癌患者死亡率居高不下，临床存在早期诊断困难、药物疗 效不佳和难以预判转移三大瓶颈问题，我们以预警早诊、逆转耐药和防治转移为突破口，开展攻关研究。肿瘤的早诊早治可显著提高患者的生存率，癌前病变阶段的筛查、原发癌的早期检测和有症状人群的及时诊治，是提高患者生存率的三大有效途径，各阶段均存在诸多瓶颈，肿瘤标志物的发现和应用是实现早诊的最为有效途径之一。肿瘤标志物可简单分为传统标志物和新型标志物。临床目前常用的肿瘤标志物，如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）19-9、CA125的检测简便易行，但在Ⅰ期、Ⅱ期肿瘤患者中的灵敏度低，基本上不能实现对肿瘤的早期诊断。近年随着各种组学检测技术的飞速发展，发现了一系列新型标志物，如甲基化基因，突变基因、miRNA等，但肿瘤早期诊断仍然面临诸多瓶颈问题。《科学》（Science）杂志最新综述提出了肿瘤早诊的五大挑战，包括深入认识早期肿瘤的生物学特性、精准鉴定风险人群、高效发现并验证标志物、开发新型准确的检测技术以及对早期检测方法进行合理评估等5个方面。本文以此五大挑战为主线，分析肿瘤标志物发现、验证和检测技术研发的现状和出路。

近年来，以循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、循环肿瘤细胞（CTC）为代表的液体活检技术在肿瘤诊治研发中备受关注。液体活检将在肿瘤患者的早期诊断、分期分型、预测复发转移、疗效评估和甄别耐药方面发挥重要的临床价值。其中，今年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了一项研究结果让人备感振奋，这项名为PATHFINDER的研究采用液体活检泛癌血液早筛产品Galleri诊断试剂盒对50多种癌症进行早期诊断，在6662名参与者中，最终检测到92名（1.4%）可疑肿瘤患者，组织溯源准确度为96.3%，阳性预测值（PPV）为44.6%。但同时，我们也必须充分认识到，液体活检目前在质控方面很难像常规肿瘤标志物一样，实现各个医院的同质化，价格也非常昂贵。因此在肿瘤的早诊早治方面，我们仍需以传统病理和标志物为主体，探索稳定和较为简便易行的液体活检新技术，可以预测，未来一段时期传统技术和创新性技术将是肿瘤精准诊治的基础。

胃肠黏膜恶性转变的关键分子可作为预警和早诊的理想标志物。团队历时十余年，发现了多个炎癌转化和表观遗传修饰的关键分子，同时制备了一组胃肠癌相关单抗。我们研究首次发现MG5识别的抗原LAMP2A作为自噬途径CMA中的关键分子，可与抑癌分子RhoE相互作用，使之降解，促进细胞增殖，导致肿瘤发生。西京消化实验室1986年克隆制备的MG7单抗可以特异性识别CEACAM5糖肽表位。其中MG7和MG5单抗，随胃黏膜病变进展，免疫组化染色逐渐增强。我们成功鉴定了它们的抗原，并揭示了其在促进胃癌发生发展中的分子机制。团队在以上基础上深入开展临床转化研究，发现MG5联合MG7单抗检测可显著增加胃黏膜癌前病变的识别率。为了确证联合检测的预警价值，团队在山东临朐胃癌高发现场人群开展巢式队列研究，发现幽门螺杆菌感染且MG5高表达的人群患癌风险提高4.61倍，MG5和MG7同时高表达的人群患癌风险提高6.41倍。基于以上结果，团队研发了两种单抗联合检测的胃癌预警试剂盒，推广到全国多家中心单位，对筛选出的高危患者进行内镜精查和密切随访，目前正在开展万人规模的前瞻性研究。

临床常用的肿瘤标志物CEA、CA19-9等在Ⅰ、Ⅱ期胃肠癌患者中的灵敏度低，无法用于早期诊断，因此亟待发现新型肿瘤标志物。基因甲基化是细胞恶性转化的早期分子事件，被认为是理想的早筛早诊候选标志物。为进一步提高检测的灵敏度，我们对前期发现的6个胃癌甲基化基因进行验证，发现其中SEPTIN9和RNF180联合可以显著提高检测的敏感度。团队与企业协同攻关，研发出RS9胃癌诊断试剂盒。2010年，在国家“973”项目资助下，我们通过对513例患者进行DNA甲基化测序，发现RNF180启动子甲基化水平在胃黏膜病变进展中逐渐升高，具有很好的特异性，是胃癌早诊的理想标志物。历经十多年的研发，联合企业成功研制出胃癌早诊液体活检试剂盒。2017年，通过国家药品监督管理局（NMPA）创新医疗器械特别审批通道，由西京医院牵头联合多中心单位完成临床试验，并于2020年4月获批NMPA三类创新医疗器械，是国际首个胃癌基因甲基化辅助诊断试剂盒。该试剂盒已在全国26个省市广泛应用，并进入北京市和陕西省医保目录，截至2023年6月，累计完成37.9万人次检测。

通过RS9试剂盒早期诊断、单克隆抗体MG7免疫组化试剂盒预警检测，结合高危因素评估，我们建立了胃癌早筛早诊风险分层评估体系，成功筛查出高危患者和早癌患者，并将这一评估体系依托国家临床医学中心网络单位推广应用到全国。截至目前，本中心有8个分中心，24个核心单位，261个网络单位。已搭建完成合计293家单位的消化系病三级网络平台。