骨异常   骨异常是肾移植术后常见的并发症之一,与移植受者生存期及生活质量下降密切相关。移植后骨病的发病机制多样且复杂,其中涉及维生素D缺乏及VDR基因多态性等机制。维生素D缺乏和VDR基因多态性可导致骨质流失[5]。有研究发现某些VDR基因多态性与肾移植后骨病发生相关[6],其中BsmI CT/TT基因型可增加股骨头缺血性坏死(AVN)风险,而BsmI bb基因型对肾移植后骨质流失则具有保护作用。与健康个体相比,部分受者肾移植成功后仍持续存在维生素D水平低下及VDR基因多态性,这无疑是移植后骨病发生的高危因素。因此,在移植前后需筛查维生素D水平、VDR基因多态性并对此进行适当的预防及干预,以期减少移植后骨病的发生。

肌肉减少症   肌肉组织上维生素D相关基因的表达可促进肌肉细胞增殖和分化,进而提高肌肉质量,改善肌肉功能。研究发现,VDR基因敲除小鼠肌肉质量和肌肉力量均有所下降,另外,维生素D缺乏或不足大鼠可通过抑制哺乳动物雷帕霉素蛋白C1(mTORC1)信号通路使骨骼肌蛋白合成减少,促进肌肉萎缩[7]。而充足的维生素D可通过抑制某些细胞信号传导减轻骨骼肌肉萎缩[8];此外,补充活性维生素D可改善维生素D缺乏或不足患者骨骼肌线粒体功能,最终避免骨骼肌质量及功能恶化[9]。肌肉减少症在肾移植受者中患病率高,可导致移植物损失、死亡率增加和各种术后并发症[10],维生素D缺乏或不足作为肾移植受者肌肉质量下降的危险因素,与肌肉减少症发生风险增加密切相关[11]。因此,充足的维生素D水平对肌肉减少症尤为重要,需要前瞻性研究来探讨肾移植受者补充维生素D或VDR激动剂预防甚至治疗肌肉减少症的最佳方案。

肾移植术后糖尿病(PTDM)   作为胰岛细胞功能和相关信号传导通路的潜在调节剂,维生素D通过基因组或非基因组作用参与PTDM的调控。基因组作用通过与VDR结合,诱导胰岛素受体的表达和激活过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPAR-δ)来增加胰岛素敏感性[12];非基因组作用主要通过调节细胞内钙水平和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的活性来刺激胰岛素分泌及促进葡萄糖代谢[13]。既往一项研究表明,血清25(OH)D是PTDM的独立预测因子[14];近来一项大型多中心队列研究也表明维生素D不足或缺乏会增加PTDM的风险。此外,VDR基因多态性也参与PTDM的发生,其中TaqI和FokT等位基因的多态性是PTDM危险因素之一,且VDR TaqIt基因型患者的PTDM发生率明显高于TT基因型。因此,维生素D缺乏或不足会促进PTDM发生,在移植前后筛查维生素D缺乏或VDR基因多态性患者以进行适当的干预是至关重要的。

排斥反应   VDR在树突状细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞上表达,维生素D通过多种途径和效应成分靶向免疫细胞来调节免疫反应,并诱导免疫状态向耐受性更强的状态转变[15]。维生素D对免疫系统的调节有助于减少排斥反应的发生,有望成为肾移植术后排斥反应预防及治疗的免疫调节剂。

在肾移植领域,免疫系统促炎和抗炎作用之间是否平衡决定了排斥反应的发生[16]。维生素D参与调节免疫系统平衡。针对先天性免疫系统,维生素D可通过多条信号通路影响树突状细胞的成熟和巨噬细胞的极化,减弱甚至避免细胞因子风暴[17]。针对获得性免疫系统,维生素D一方面可通过诱导促炎表型向抗炎表型转变、抑制炎症细胞因子表达、预防组织损伤来保护移植肾功能;另一方面还可通过减少B细胞的增殖、阻断B淋巴细胞激活T淋巴细胞、减少抗体及各种促炎细胞因子产生来避免排斥反应发生[18]。大量研究表明,维生素D缺乏的肾移植受者急性排斥反应发生率高,且与移植物功能和受者生存率降低有关[19]。但也存在相互矛盾的研究[20]。Thorsen等[21]统计了移植后补充维生素D的受者及急性细胞排斥反应发生率,最终表明维生素D缺乏受者较补充维生素D受者排斥反应发生率更高。基于以上证据,维生素D水平与肾移植受者经肾活检证实的排斥反应有关,然而,补充维生素D或靶向VDR的方案能否预防排斥反应发生仍然需要更多研究去探索。

感染   维生素D主要通过调节免疫系统对感染作出反应。当病原体入侵时,维生素D表达可通过免疫细胞表面的模式识别受体(PRRs)触发免疫细胞生成抗菌肽(CAMP)和β防御素(DEFB4)发挥抗病原体作用[22];同时,VDR基因多态性可通过调节免疫细胞上VDR活性调节先天免疫细胞分化、淋巴细胞增殖和细胞因子产生。其中由FokI FF基因型编码的VDR活性较其他基因型高,对免疫系统的调节作用更强;Agliardi等[23]研究也发现,部分VDR基因多态性(例如BsmI)参与调节单核细胞分化并影响干扰素γ(INF-γ)的产生,但其具体作用机制目前尚不明确。总之,维生素D对肾移植术后感染并发症具有保护作用,可减少受者感染率及改善移植物的长期存活。

病毒感染   巨细胞病毒(CMV)感染容易发生于免疫抑制高峰期,其不仅可导致病毒相关性肾病,还可增加其他机会性感染及排斥反应发生风险,与移植物功能丢失相关。有研究表明移植前维生素D缺乏的肾移植受者移植后早期CMV感染的发生率较高,而充足的维生素D能抑制CMV诱导的血管内皮凋亡[24],进一步证明移植前维生素D缺乏持续对移植后产生影响。Astor等[25]探索了移植后至少6月25(OH)D水平与肾移植受者次年CMV感染发生率的关系,发现维生素D缺乏与晚期CMV感染显著相关。除此之外,还有研究表明VDR基因多态性与CMV疾病的早期发病率有关,其中VDR FokI多态性与CMV感染显著相关[26]。因此,维生素D缺乏及受体基因多态性是肾移植受者CMV感染的危险因素,虽然目前关于肾移植受者CMV感染与维生素D之间的研究较少,但对于CMV感染的防治,维生素D或靶向VDR在保护患者免受移植后感染的作用应该引起高度重视。

细菌感染   有研究表明,移植前维生素D缺乏是移植后任何细菌感染的独立危险因素,并且细菌感染容易增加死亡风险[27]。维生素D缺乏症在肾移植受者中发病率很高,这就增加了肾移植受者感染的风险,其中泌尿道感染最常见,革兰阴性菌是肾移植受者最常见的优势菌,革兰阳性菌则以肠球菌最为常见[28],这与临床上观察到的现象一致。泌尿道感染可导致脓毒血症、排斥反应、移植物失功等不良结局。总之,维生素D缺乏会增加肾移植受者细菌感染发生率,是肾移植术后细菌感染的重要风险因素,临床预防及治疗感染的同时应当注重维生素D及VDR激动剂的补充。

肾移植不一定完全恢复有效合成维生素D的能力,肾功能部分恢复、紫外线照射减少、维生素D摄入不足及大剂量免疫抑制剂等多种因素亦会持续导致维生素D缺乏或不足,因此肾移植受者所需补充的维生素D药物剂量远超过一般人群推荐的剂量。肾移植术后可根据受者的维生素D水平及具体病情选择补充普通维生素D(胆骨化醇、胆钙化醇)、活性维生素D(α骨化醇、骨化三醇)或维生素D类似物(帕立骨化醇)来纠正维生素D不足或缺乏。但目前对于肾移植领域推荐的维生素D补充方案仍缺乏共识。对于肾功能恢复较好的肾移植受者,首选补充普通维生素D,有研究表明[29]肾移植术后每天补充4 000 IU胆骨化醇可治疗维生素D缺乏症并减少骨质流失。另一项前瞻性多中心随机试验[30]发现,补充高剂量(100 000 IU)胆骨化醇较低剂量(12 000 IU)胆骨化醇的肾移植受者PTDM的发病率下降,症状性非椎体骨折的风险也降低。而对于肾小管1-α-羟化酶活性受限/缺失、肾功能恢复差的肾移植受者,可选择补充活性维生素D或维生素D类似物。骨化三醇属于非选择性VDR激动剂,一项研究[31]探讨了补充骨化三醇对肾移植受者排斥反应的影响,结果证明经肾活检证实的急性排斥反应与活性维生素D缺乏有关,骨化三醇的使用可能治疗这种缺乏症。而帕立骨化醇是一种新型的选择性VDR激动剂,对于VDR具有更高的选择性,其在降低肾移植术后甲状旁腺激素水平方面的作用优于骨化三醇,还具有减轻骨质流失、减少蛋白尿、抗炎及抗肾脏纤维化等作用,被称为移植物功能的潜在调节剂,其对移植物功能的保护及抗纤维化作用也优于骨化三醇。Battaglia等[32]研究表明,补充帕立骨化醇可改善肾移植后骨质流失,但文中并未推荐最佳药物剂量;另Trillini等[33]对L3和L4椎骨骨密度进行测量,发现帕立骨化醇治疗6月的肾移植受者骨质流失显著改善;Žilinsk等[34]回顾性研究发现,肾移植受者补充12月帕立骨化醇后骨密度显著提高。此外,另一项研究还发现,与对照相比补充6月帕立骨化醇的肾移植受者,不仅骨转换的标志物减少了,腰椎和股骨颈的骨密度也增加了[35]。