2023年欧洲重症社区获得性肺炎管理指南发布，重点讨论了快速多重PCR分子诊断技术、糖皮质激素、抗流感病毒药物等7个问题。但其中大部分问题难以获得高质量研究证据，需要结合临床实践批判性接受。我们对该指南的解读在另一文章中有所阐述。同年，英国胸科学会发布吸入性肺炎临床声明，侧重吸入性肺炎的预防，特别是误吸风险和吞咽困难的评估和处理。由于缺乏厌氧菌影响预后的直接证据，且近年来厌氧菌的地位逐渐下降，该指南仅在患者有厌氧菌感染风险（口腔环境差、牙周疾病、浓臭痰、肺脓肿）时建议规覆盖厌氧菌。

最新RCT研究显示，雾化吸入阿米卡星可预防VAP的发生，降低插管时间＞3天患者VAP风险。病原诊断方面，Ahmed提出了一种依据微生物代谢挥发性有机分子（mVOCs）的诊断方法，并发现部分细菌特征性的mVOCs谱。期待这种方法也能在区分定植与感染方面探索出一条新道路。

鲍曼不动杆菌感染给HAP和VAP的治疗带来了巨大挑战，新型β-酰胺酶抑制剂sulbactam–durlobactam与亚胺培南联用，在RCT研究中展现出了不弱于多黏菌素联合亚胺培南方案的疗效，且不良反应率更低。该研究中70%为碳青霉烯耐药株，体现出该药物良好的应用前景，获美国FDA批准上市。

新型15价疫苗已获美国FDA批准用于6周及以上人群的免疫，并在骨髓移植患者的Ⅲ期临床试验中展现出良好安全性，疗效不弱于与经典13价疫苗（PVC 13）。默沙东21价肺炎链球菌疫苗进一步扩大了血清型覆盖范围，Ⅰ/Ⅱ期临床试验获成功，Ⅲ期临床试验也已完成，但尚未发表相关数据。

研究显示，自身免疫性疾病、针对肺泡表面蛋白的自身抗体IgA升高、肥胖患者肺和血液中的免疫细胞的炎症反应减弱以及与衰老相关的特异性免疫反应是罹患重症新冠的潜在机制。肺泡中固有免疫炎症反应持续过度激活（如CCL20和CXCL1）与新冠患者发生ARDS相关，激素能降低这种炎症反应而发挥作用。危重症患者可根据外周血生信特点进一步分为干扰素表达和免疫检查点相关基因表达两类，激素治疗对这两类患者存在不同治疗反应，为进一步探索激素适用人群提供了新方向。

在临床实践中，医生观察到越来越多接受Paxlovid治疗后出现“病毒反弹”病例。因此，FDA要求进行“病毒反弹”患者的第二疗程Paxlovid抗病毒治疗RCT研究。然而，Pandit在前瞻性研究中，未发现“病毒反弹”或“症状反弹”与使用Paxlovid的直接关联，而是可能与免疫抑制、未接种疫苗以及合并基础疾病相关，从机制角度也并未找到Paxlovid引起患者适应性免疫减弱或抗体水平减低而导致“病毒反弹”的证据。但Pandit报道了更高的“病毒反弹”发生率（12%-14%）。

2023年12月美国CDC特别对这一问题做文献回顾，认为尚无证据表明Paxlovid导致病毒或临床症状反弹，推测宿主因素可能是主要原因。并且轻症患者出现“病毒反弹”症状通常是轻微的，并未出现严重后果（住院或死亡）。目前关于“病毒反弹”的定义尚无共识，也导致了各研究中报道比例不同，多数研究缺乏详尽的临床、血清学抗体和病毒培养数据，并由于样本量原因其实也很难判断其与症状反弹、临床结局的相关性。

“持续病毒感染”和“再感染”的区分同样是非常值得探讨的话题，美国CDC基于核酸CT值和临床表现提出了“再感染”定义，Turbett据此进行改良，但基因组分析显示仍有33%的“再感染”被漏诊。作者据此呼吁扩大使用基因组分析以进行鉴别，但其适用指征和真正能带来的临床获益更值得进一步探讨。

2023年多项“长新冠”随访研究发表（包括应用ECMO的危重症患者），提出了包括症状（味觉/嗅觉改变、运动后不适、疲劳、呼吸困难、睡眠障碍、注意力下降和记忆力下降等），器质性异常（MRI示肺实质异常、大脑白质高信号增多和区域脑容量减少、肾脏皮质髓质分化丧失），心肺储备减低（心肺运动试验和肺功能）、膈肌功能低下（膈肌跨膈抽搐压明显异常）以及炎症因子（单核细胞高表达CXCR6和PSGL1）等多方面异常。肥胖、基础疾病、住院/重症和持续存在自身抗体是出现“长新冠”的独立危险因素，疫苗和Paxlovid治疗则是保护性因素。中日医院曹彬团队进一步以4种代谢通路研究新冠患者恢复过程，从蛋白层面发现了23种具有潜在临床应用价值的长新冠标志物，为寻找“长新冠”重要干预靶点提供了方向。二甲双胍、合生元制剂（SIM01，推测与肠道微生物菌群调节相关）和认知行为干预在临床试验中似乎展现出降低长新冠发生率或减轻患者症状作用。但“长新冠”患者临床表现众多且通常混合存在，如何客观且有效评估长新冠患者“症状改善”，是此类研究结果在未来能够获得认可的关键。

VV116（氢溴酸氘瑞米德韦）是我国研发首个小分子抗病毒药物，RCT研究证实对于伴有重症危险因素的轻症新冠肺炎患者，该药物可缩短患者症状缓解时间，且疗效与Paxlovid相似，但由于研究中重症发生率过低，未能进一步比较两者在预防重症方面的作用。尽管匹配分析和模拟目标试验再次证实了Paxlovid改善轻症患者预后作用，但对于住院伴严重合并症（免疫抑制、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全等）的患者未能降低死亡率。

Molnupiravir的疗效在各研究中不一致，亚组分析提示未接种疫苗的轻症患者可能是获益人群。在新药物RCT研究中，早期乙二醇化λ-干扰素降低了轻症患者住院率，但尚未被FDA批准用于新冠治疗。

恢复期血浆（抗体滴度≥1:320）或可降低新冠病毒肺炎ARDS并机械通气患者28天死亡率，需要注意的是该研究中仅有5.7%患者使用抗病毒药物，效果主要体现在机械通气48小时内开始血清治疗者。

其他药物如恩赛特韦、氟伏沙明和高剂量长疗程伊维菌素（轻症）、法匹拉韦（住院患者）和骨髓干细胞（中-重度ARDS）则未能在RCT研究中改善患者预后。对于特殊人群，匹配性分析发现瑞德西韦可降低免疫抑制住院患者病死率。Gordon则首次验证了Paxlovid（根据肾功调整剂量）在肾功能不全和透析患者中的安全性以及病毒学和临床疗效。

门诊轻症患者吸入糠酸氟替卡松可缩短患者临床症状，但在充分抗病毒治疗患者中是否仍有同样效果尚不得知。MEDEAS研究显示全身应用高剂量激素较标准地塞米松无更多疗效，甚至可增加低氧患者（非有创机械通气）死亡风险，激素治疗高级别通气支持患者的研究尚在进行。与既往研究结论不同，TACTIC-R研究中在标准治疗基础上加用巴瑞替尼未改善重症患者预后，可能与该研究中以“风险评分”入组患者导致的研究人群差异以及疫情早期激素应用尚不广泛有关。在重症和危重症患者的免疫调节/辅助治疗临床实试验中，鲜有成功药物，Abatacept（抑制T细胞激活）、TRPC6抑制剂（瞬时电位通道抑制剂）、Cenicriviroc（CCR2/CCR5双重抑制剂）、Infliximab（TNF拮抗剂）、Ravulizumab（C5a抑制剂）、Aviptadil（血管活性肽）、维生素C或肾素-血管紧张素系统调节药物（TXA-127、TRV-027和传统ACEi/ARB）均告失败。Lenzilumab（CSF抑制剂）降低住院伴低氧血症患者有创机械通气率的作用也仅体现在CRP＜150mg/L人群，另一GM-CSF抑制剂—Otilimab则无作用。此外，在“标准基础治疗”上应用骨髓间充质干细胞胞外囊泡，吸入高剂量NO或GB0139在Ⅱ期临试验中改善了重症或机械通气患者预后，但均需要Ⅲ期研究进一步验证其疗效。需要我们注意的是，面对这些“辅助治疗”或“免疫调节”药物临床试验，不应简单的看待药物是否有效，应细致地去看待各研究中入组人群、研究终点设置、毒株、疫苗接种、抗病毒药物、激素使用率等多种差异，并与既往研究进行比较，以理解研究结论的局限性和药物的潜在价值。

RCT研究显示，对于轻度低氧血症患者，高流量较传统鼻导管氧疗并无更多益处。对CIBERESUCICOVID项目数据再分析后，在多次疫情中，早期插管均显示出降低住院病死率的作用。在探索危重症新冠病毒导致ARDS的呼吸机支持模式中，超低潮气量辅助通气（4mL/kg）较传统低潮气量辅助通气（6mL/kg）未能进一步改善患者预后。而对于已插管患者，长时间俯卧位通气，较间歇性俯卧位通气更能降低重症新冠肺炎插管患者死亡率。

美国4000例肺移植患者随访研究发现，新冠终末期肺病肺移植患者较其他原因一年生存率相似，肺移植为严格筛选的新冠相关终末期肺病患者提供了另一选择。Osborn首次对重症新冠肺损伤而行肺移植的患者肺部感染情况进行随访研究，发现移植前后的短期内（30天内）感染率较对照组显著升高，耐药菌感染尤为堪忧，而其他时间点的感染率相似。

mRNA疫苗（CS-2034、BNT162b2和mRNA-1273等）的安全性、有效性及作为加强针的作用研究尤为广泛。有研究显示既往患中-重症新冠肺炎患者接种mRNA疫苗1周内出现不良反应事件就诊的比例升高，需临床医生关注。

2023年Omicron毒株和各类变异株相继出现，大量研究显示既往感染和疫苗对新冠病毒感染的保护作用下降。加强针则大大减少了重症患者的出现，对脆弱人群、老年人、儿童、孕妇和新出生婴儿更为重要。与同类型疫苗相比，使用异种疫苗作为加强针可获得更好的保护作用，不同种类mRNA疫苗加强针的效果相似。但肺移植患者和肾移植患者，特别是使用霉酚酸和激素患者对疫苗及加强针的血清抗体反应较差除了加强针作为应对变异株的方法，新型二价疫苗（含BA.4-5的BNT162b2，含BA.1的mRNA-1273，二价重组蛋白疫苗）应运而生，并提拱了更好的防护作用。

新型疫苗方面，我国两款新疫苗完成临床试验：雾化吸入或肌注Ad5-nCoV疫苗作为“加强针”显著加强了免疫应答，且雾化方式的不良反应率更低；另一款dNS1-RBD疫苗为首个鼻喷雾疫苗，遗憾的是其总体有效性为28.2%，未达预先设立的成功标准（30%）。NVX-CoV2373为病毒刺突蛋白衍生抗原和Matrix-M佐剂的新型疫苗，Ⅲ期临床试验和置盲交叉（blinded crossover）试验证实了其预防重症的高度有效性。

对比美国622例RSV和1940例流感病毒感染住院的急性呼吸道感染患者发现，RSV感染患者中慢性阻塞性肺疾病患者较流感患者高，预后（住院时间、机械通气时间）较流感病毒感染者更差。

RSV感染的预防方面获得突破，Nirsevimab作为一种RSV单克隆抗体，已在婴儿和儿童临床II/III期研究中展现了良好的保护作用。且RSV融合蛋白序列保守，因此Nirsevimab耐药性随时间增加的可能性较低。2023年，新英格兰医学杂志发表多项病毒疫苗RCT研究。RSV融合前F蛋白疫苗（葛兰素，Ⅲ期临床试验）为单价疫苗，在≥60岁老年人群中展现出良好的保护作用，获美国FDA批准用于临床。但疫苗的持久性和不良反应如房颤和急性播散性脑脊髓炎等尚需进一步随访。随后双价融合前F蛋白疫苗（辉瑞）研究数据发布，并成为首个获批孕妇使用RSV疫苗：除对老年人有效外，孕妇接种该疫苗后，婴儿出生90、180天内患严重RSV相关呼吸道感染风险分别下降81.8%和69.4%；第三种获成功的是基于mRNA的融合前F蛋白疫苗（莫德纳），其保护效力与上述两类疫苗类似，但不良反应略高于安慰剂组（大都为轻-中度不良反应），目前已在多地区提交上市申请。

2023年，中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）发布，更新了国内上市的流感疫苗种类（三价灭活疫苗、四价灭活疫苗以及三价减毒活疫苗），该指南对各疫苗在不同人群中的作用和免疫持久性进行了详细阐述，并认为联合接种新冠疫苗时未产生相互影响，在此不做赘述。最新研究显示，对于老年患者，两剂流感疫苗较一剂疫苗更有效（即使在疫苗匹配度不高情况下），并且可在骨髓干细胞移植患者中产生更高水平抗体，但该策略尚未转化为临床实践。

另一受关注话题是连续两年接种流感疫苗后，其保护效力似乎会低于首次疫苗接种，但保护效力的降低程度轻微，尚不必调整目前的疫苗接种策略。

新型疫苗方面，OVX836是一种基于核蛋白的通用甲型流感候选疫苗，其靶向核蛋白是一种高度保守的内部抗原，可用以产生更具普遍性的免疫反应，已在Ⅱa期临床试验中展现出了良好的安全性和免疫原性。

尿液脂阿拉伯甘露糖（LAM）可增加严重免疫缺陷患者结核检出率，联合Xpert时在严重免疫抑制患者中的敏感性和特异性均达95%以上。作为Xpert技术更新后的新一代XpertMTB/RIF Ultra，具有高度敏感性和良好特异性，较Xpert检测速度更快。2023年10月，世界卫生组织发布“NGS筛查结核与耐药实施手册”，认为NGS可提供更全面耐药信息，减少对表型检测的需求压力，并且成本更低，同时解释了WNGS和tNGS检测的差异。随后，我国“综合医疗机构肺结核早期发现临床实践指南”发布，旨在提高综合医院哨点作用，从诊断标准，技术，目标人群及筛查方式等方面，给出了详细推荐意见。

对于潜伏性结核，3月异烟肼+利福喷汀较4月利福平有更高的完成度，但不良事件发生风险也更高，因此要充分考虑完成度和安全性之间的平衡。

贝达喹啉抗结核方案研究中的热点，对于利福平敏感结核，贝达喹啉+利奈唑胺+吡嗪酰胺+乙胺丁醇的初始治疗方案，显著缩短了抗结核治疗时间。

耐药结核治疗中，贝达喹啉+Pretomanid+个体化利奈唑胺方案提高了治疗安全性和完成率，治疗时间仅需2019年美国耐药结核病指南建议的一半，极大改变了利福平耐药结核的治疗方法。II期临床试验中，硝基咪唑类抗耐药结核新药物Pretomanid（普托马尼）增强了含利福平和吡嗪酰胺方案治疗敏感结核的抗菌活性。

在非结核分枝杆菌（NTM）方面， 胸膜肺弹力纤维增生症（PPFE）是一种并不常见的纤维性间质性肺炎，但鸟分枝杆菌复合群（MAC）相关肺病患者中的出现率为11.9%（101/850），并且与不良预后相关，应予以特别关注。MAC感染患者治疗结束时，病原清除与生存延长明显相关，特别是空洞或抗酸阳性患者应考虑长期抗感染治疗（＞18月）。

ICU流感和新冠死亡患者病理确诊肺真菌感染比例达25%以上（27% vs 29%），新冠合并真菌者绝大多数病理表现为炎症组织中散在分布菌丝，呈多叶段分布，少数表现为不受控生长（大片凝固性坏死并大量菌丝环绕坏死区域）。以EORTC/MSG指南作为侵袭性曲霉菌病诊断标准，血浆cfDNAPCR的诊断的敏感性和特异性均高于血浆GM实验，可作为真菌诊断的重要方法。

2023年我国“侵袭性真菌病真菌学检查指南”、“造血干细胞移植后侵袭性真菌病中国专家共识”以及“艾沙康唑临床应用专家共识（2023版）”发布，就各类真菌感染适用样本、检测技术、结果解释，特殊人群真菌感染的诊断和治疗以及艾沙康唑作为一线药物治疗侵袭性曲霉/毛霉菌病的应用给出指导意见。

研究人员对33万例上呼吸道感染患者匹配分析后发现，不合理抗菌药物使用（细菌感染患者不依照指南用药，病毒染患者使用抗菌药物）将增加药物不良以及总治疗费用。以降钙素原＜0.25 ng/mL作为界值可安全指导下呼吸道感染患者（无肺炎）和新冠病毒感染患者抗菌药物使用。依照指南应用抗菌药物治疗CAP，对老年住院患者远期预后同样存在积极影响（1年时因心血管事件死亡的风险降低50%）。众多研究提示了合理抗感染治疗的重要性。

PAI-1（纤溶酶原激活物抑制因子抗体-1）在脓胸后胸膜腔分隔发挥重要作用，其水平是脓胸预后不良的独立危险因素。置管引流联合纤溶酶注入以及早期胸腔镜手术的临床收益和优劣存在争议。meta分析则认为，尽管单纯置管引流住院时间延长，但联合纤溶酶注入较胸腔镜和外科治疗在缩短住院时间方面效果并无显著差异。2023年欧洲呼吸学会和胸科学会发表成人胸膜感染管理声明，将胸膜感染分为社区和院内来源，并针对难治和特殊情况胸膜感染、胸腔内治疗给出处理意见。

在支气管扩张机制和治疗方面，广州医科大学关伟杰团队首次发现并提出支气管扩张症患者普遍存在上气道纤毛标记物表达异常，并且为后天造成。以肺假单胞菌、肠拟杆菌和肠酵母为特征的高肠-肺相互作用簇以及唾液分泌性白细胞蛋白酶抑制剂水平与支气管扩张严重程度增加有关。对于非囊性纤维化导致的支气管扩张儿童，17-62周阿奇霉素治疗收益最大。雾化吸入妥布霉素16周方案，可降低铜绿假单胞菌感染的支扩患者细菌负荷，并提高生活质量。

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曹彬教授

中日友好医院副院长 呼吸与危重症医学科主任 国家呼吸医学中心副主任 中华医学会呼吸病学候任主委

周飞教授

中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 PCCM专培医师。以第一作者在Lancet、ERJ等期刊发表论文5篇，曾作为秘书参与中国社区获得性肺炎（2016版）指南编写，参与国家科技支撑计划课题1项，北京市科委科技计划项目2项。