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肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。近年来，免疫联合化疗已成为晚期肺鳞癌患者的一线标准方案。斯鲁利单抗作为复宏汉霖自主研发的创新PD-1单抗，凭借ASTRUM-004研究出色的疗效数据于2022年10月获批晚期肺鳞癌一线治疗适应症。同时，ASTRUM-004研究亚裔人群组的疗效和安全性数据于2023年12月1～3日召开的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）重磅发布。值此之际，本报发起“晚期肺鳞癌一线免疫治疗病例征集”项目，希冀通过斯鲁利单抗在临床研究和真实世界中优秀病例的分享，为临床医生用药带来参考并提供交流的平台。
本期，我们分享一例76岁诊断为原发性支气管肺鳞癌（右肺中央型，cT4N3M0，ⅢC期）患者的病例的一线诊疗过程，患者接受斯鲁利单抗总治疗已达53周期，目前病情持续缓解中，无进展生存期（PFS）长达4年。长期的生存获益个案与临床试验整体数据相互印证，为斯鲁利单抗在晚期肺鳞癌一线治疗的显著获益提供了有力支持。
患者信息
一般情况：男性，76岁。
首诊日期：2019年10月
既往史：高血压病9年，服用珍菊降压片1# bid。否认过敏、手术史。
个人史及家族史：吸烟50年，40支/天；饮白酒50年，100ml/天。
体格检查：无明显异常。
辅助检查
实验室检查：肿瘤标志物升高，神经元特异烯醇化酶17.42 ng/ml、细胞角蛋白19片段12.02 μg/L、鳞状细胞癌相关抗原14.10ng/ml。
胸部CT增强（基线）：右下叶斜裂旁肿块，大小36 mm×28 mm；右中叶肺门处团块，长径31mm；右肺门淋巴结转移；右中叶阻塞性肺炎。
影像学检查结果图
气管镜：右中叶新生物完全堵塞管腔，右下基底段开口局部隆起（软骨突起可能）。
活检病理：非小细胞癌，倾向鳞状细胞癌。
免疫组化：CK7（灶性+）， TTF-1（-）， NapsinA（－）， CK-low（灶性+）， CK5/6（+）， P63（+）， P40（+）， CK-high（+）。
气管镜结果图
淋巴结B超：左颈部Ⅳ区淋巴结肿大，皮髓质结构欠清，大小约0.65 cm×1.15 cm。
其他：全身骨ECT、颅脑MRI增强、全腹部CT增强未见转移。
诊断
原发性支气管肺鳞癌（右肺中央型，cT4N3M0，ⅢC期）
阻塞性肺炎
高血压病（2级，中危组）
一线治疗
治疗方案：患者进入ASTRUM-004研究，方案为免疫联合化疗，4周期后行免疫单药维持治疗。
具体方案：
1. 2019-11-20~2020-01-30分别给予斯鲁利单抗d1+白蛋白紫杉醇d1，d8，d15+卡铂d1治疗4周期。
2. 2020-02-19~2020-04-23分别给予斯鲁利单抗单药维持治疗4周期。因免疫相关垂体炎暂停治疗，对症处理后缓解，于2020-05-22重启免疫治疗，至2021-11-03行C34治疗后，因满足免疫治疗时长达2年条件，停药，期间保持疾病缓解状态。
3. 2022-10-11，临床项目可继续为长生存患者申请赠药，考虑临床和患者意愿，重启单药免疫维持治疗使用至今。期间因高甘油三酯血症短暂停用外持续维持治疗中，末次用药为2023-12-05，共53周期。
疗效评估：4周期后评效为PR。目前持续PR状态。PFS长达4年。
CT复查：C8和C4与基线时的对比如下。
表.病灶大小对比
影像学检查结果图
安全性评估：2020-05-11（C8治疗后）因乏力1周入院，表现为胃纳减退、乏力、体重下降、嗜盐、血压偏低、血钠最低至122mmol/L等。结合病史考虑免疫治疗相关的垂体前叶功能减退，暂停斯鲁利单抗，给予氢化可的松20～10mg bid后病情缓解。2022-12-28因高甘油三酯血症暂停用药，2022-02-08恢复使用。
其他治疗：继续氢化可的松20 mg qdm替代治疗；患者一般情况良好，无明显不适。
病例小结
患者为一位76岁老年男性，目前已确诊右肺鳞癌4年余，免疫治疗维持中。患者伴有50年吸烟史，高血压病史9年。实验室检查提示肿瘤标志物升高。综合胸部CT、气管镜、B超及病理活检，诊断为原发性支气管肺鳞癌（右肺中央型，cT4N3M0，ⅢC期）、阻塞性肺炎和高血压病。
当时本中心正在进行ASTRUM-004研究，对比斯鲁利单抗联合化疗和安慰剂联合化疗在晚期肺鳞癌一线的疗效和安全性。患者在入组后，经治疗4周期即达PR。后续继续给予免疫单药维持，一直处于持续缓解状态。期间虽曾出现垂体炎、高甘油三酯血症等不良反应，但暂停治疗并对症处理后症状缓解，治疗满2年时停药1年，后继续接受维持治疗至今，总治疗周期已53周期。患者目前疾病持续缓解，控制较为理想。
王亚芳 主治医师
医学硕士，毕业于北京大学医学院邵逸夫医院呼吸与危重症医科 主治医师
主要研究领域：间质性肺病、肺血管疾病、慢性气道疾病等
浙江省变态反应青年委员
浙江省健康科普委员会秘书
该病例中患者有50年吸烟史，吸烟史与鳞状NSCLC的关系更为密切，且鳞状NSCLC常呈中央型生长[2]，该患者最初诊断为右肺中央型原发性支气管肺鳞癌，符合这一特征。患者继发阻塞性肺炎，肺功能不佳，既往有高血压病，一般状况尚可。
KEYNOTE-407研究开启了免疫治疗探索晚期肺鳞癌一线治疗的大幕，该研究纳入的所有患者为IV期患者。针对局部晚期肺鳞癌，治疗在临床上有多种选择，多项国产PD-1单抗开展的III期临床研究也都纳入了局部晚期肺鳞癌患者。多项研究提示，与单纯化疗相比，免疫联合化疗可能带来更好的治疗获益，且安全性可控。ASTRUM-004研究为斯鲁利单抗用于局晚期或晚期肺鳞癌一线治疗提供了高级别的循证医学依据。2023年世界肺癌大会（2023 WCLC）上周彩存教授对ASTRUM-004研究最新研究结果发表口头报告[3]，结果显示：斯鲁利单抗联合白蛋白结合紫杉醇+卡铂组的全人群中位PFS为8.3个月，总生存（OS）达22.7个月，亚裔人群组的中位PFS长达9.9个月，创同类产品Ⅲ期研究的最长纪录，而其最终OS结果在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO-Asia）[4]得到公布，亚裔人群组斯鲁利单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的中位OS分别为27.4个月和18.4个月（HR=0.62，95%CI：0.47~0.82，P＜0.001）。亚组分析显示，局部晚期患者的PFS可以达到13.0个月，结果令人振奋。
本例患者在当时选择入组ASTRUM-004研究，患者接受治疗后获得快速缓解，并且缓解时间长达4年。期间虽然发生irAE，但程度较轻，经我们治疗后均未影响长期维持治疗。因此，在临床管理肿瘤病人时，应全面评估病情且进行全程化管理。免疫治疗提升了肺鳞癌患者的生存率，改善了患者的生存治疗，助力实现肺癌成为慢性病的理想。同时，在诊疗过程中，免疫治疗的内分泌相关不良反应尚可控，经及时的对症治疗能带来不错的预后，证明了斯鲁利单抗的临床安全性良好。随着免疫治疗临床数据的不断积累，哪些患者可以停药，停药后疾病缓解状态能够维持多久是大家一直讨论的话题。有文献报道，免疫治疗满2年后停药，部分患者可持续缓解。该患者在用满2年后停药1年的时间中，疾病始终处于缓解状态，体现了斯鲁利单抗的疗效持久的特点。但既往的研究中，亦有少部分患者在停药后出现疾病进展，使得医生在面对个体患者时有时难以决策。本例患者积累宝贵的长期随访数据，为临床关于免疫维持治疗的时长带来了更多思考，体现了真实世界临床的一种用药情况。参考临床试验数据去治疗患者是合理的，同时通过不断积累真实世界用药经验，进一步“反馈”到临床试验中，也是一种推动医学探索的重要方法。
邱园华 副主任医师
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
副主任医师，临床医学硕士
省医学会呼吸分会肺间质肺血管学组委员
省医师协会呼吸分会间质病学组委员
省医师协会变态反应医师分会青年委员
浙江省社会办医协会健康科普专委会委员
主要方向：从事呼吸内科疾病的规范化诊治，重点从事肺部弥漫性病变、肺血管疾病、肺部罕见病的诊治
主持和参与多项省厅级课题
长期参与多中心临床试验
参考文献
1. Alesha A Thai, et al. Lancet . 2021 Aug 7;398(10299):535-554.
2. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）
3. WCLC 2023 - OA09晚期NSCLC的免疫治疗 (abstractsonline.com)
4. Caicun Zhou，et al. Presented at 2023 ESMO ASIA.Abstract 540P.
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