郑旭婷教授

郑旭婷教授谈到，感染性疾病的发生、发展和转归的过程是宿主、病原微生物以及抗菌药物三者相互作用的过程。病原微生物使宿主致病，宿主又通过抗病能力对病原微生物进行防御和清除，在这一环节中，宿主的免疫功能发挥着非常关键的作用。感染科医生经常会面对患有多种基础疾病的病情复杂、诊断困难的病例，其共同的特点是患者都属于免疫功能低下宿主。感染是此类患者最常见的并发症和死亡原因，此类患者合并感染也是感染科医生在临床诊疗中遇到的重要难题。

免疫缺陷者感染的概念

郑旭婷教授介绍，正常人具有物理和化学的屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能，可以防御各种病原体入侵。任何影响和损伤免疫功能的因素，皆可使人易于发生感染，被称为免疫缺陷者感染。

免疫缺陷者感染可分为原发性（先天性）和继发性（获得性）两种。原发性免疫缺陷发病率低，发病机制尚不能完全了解。临床上常见的是继发性免疫缺陷者感染，通常由于实体器官移植、造血干细胞移植、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染/艾滋病（AIDS）、接受免疫抑制剂治疗以及恶性肿瘤等所导致。

免疫缺陷的类型

免疫功能缺陷类型包括皮肤黏膜的完整性受损、吞噬细胞吞噬作用受损、细胞免疫缺陷、体液免疫缺陷以及肿瘤导致的空腔器官阻塞。

① 皮肤黏膜的完整性受损

创伤、烧伤、各种导管放置、心瓣膜置换术等均有可能导致邻近部位寄殖病原微生物或医院内耐药菌入侵形成感染。

表1皮肤黏膜完整性受损感染者常见的病原微生物

② 吞噬作用受损

吞噬细胞吞噬作用受损主要由于中性粒细胞缺乏或减少、巨噬细胞功能障碍所致，后者包括趋化性障碍、吞噬作用减弱和杀菌活性减低。中性粒细胞减少症在临床上常见于再生障碍性贫血、血液系统恶性疾病和肿瘤化疗后等；中性粒细胞功能不良见于蛋白缺乏所致的营养不良、系统性红斑狼疮、糖尿病、肝硬化和接受皮质激素治疗者。

表2吞噬作用受损感染者常见的病原微生物

③  细胞免疫缺陷

细胞免疫缺陷包括原发性和继发性，前者常在成年之前死于条件致病菌感染，后者在临床上多见。继发性细胞免疫缺陷在临床上多见于淋巴瘤患者、肿瘤患者接受放疗或化疗者、器官移植受者、应用免疫抑制剂者、结核病以及AIDS患者等。细胞免疫缺陷患者易发生细胞内细菌、真菌、病毒和原虫等感染。

表3细胞免疫缺陷感染者常见的病原微生物

④ 体液免疫缺陷

体液免疫缺陷主要由于免疫球蛋白的缺乏和补体的缺乏所导致。此类患者对有荚膜的细菌抵抗力减弱，缺乏产生炎症的调理素作用，或者IgM形成减少，易发生感染。

表4 体液免疫缺陷感染者常见的病原微生物

⑤ 肿瘤导致空腔器官阻塞

郑旭婷教授举例，淋巴瘤患者可有腹腔淋巴结肿大，可引起胆管梗阻和胆管感染；支气管肺癌可引起支气管腔阻塞和肺炎；前列腺癌可引起尿路阻塞和尿路感染；以上都是由于肿瘤导致空腔器官阻塞所引起的感染。

免疫缺陷患者感染病原体的变迁

免疫缺陷患者病原体的变迁有以下特点。

①    革兰阳性球菌感染增多

主要包括凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌和肠球菌属等。导致革兰阳性球菌感染增多的原因主要有采用强化抗肿瘤治疗、留置静脉导管的广泛应用、肿瘤患者化疗后常伴有口腔及上消化道黏膜破损和广泛采用抗菌药物预防等。

②    革兰阴性杆菌感染中病原体的变迁

主要表现在革兰阴性杆菌的构成比例的变化，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌（PA）感染相对减少，克雷伯菌属、肠杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌感染增多。

③    分枝杆菌属感染增多

包括结核与非结核分枝杆菌感染，非结核分枝杆菌中可以见到鸟分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶然分枝杆菌、溶血分枝杆菌等引起的感染。

④    真菌感染增多

研究显示，在器官移植受者中，曲霉感染的发病率显著增高：在异体造血干细胞移植者中为5%~26%，肝移植受者中为1%~8%，肺移植受者中为3%~14%，心脏移植受者中为1%~15%。

⑤    病毒、寄生虫等感染增多

以水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒等为代表的病毒和以弓形虫、粪类圆线虫等为代表的寄生虫感染有所增多。研究显示，在异基因骨髓移植受者中，弓形虫感染的发病率约占0.3%~7.6%，在肾移植受者中，弓形虫感染的发病率约占1%~8%。

⑥    耐药病原体感染增多

主要表现在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），耐青霉素肺炎链球菌，耐万古霉素肠球菌属，多重耐药肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属，耐碳青霉烯类的假单胞菌属及不动杆菌属，多重耐药结核分枝杆菌以及耐阿昔洛韦疱疹病毒株等耐药病原体感染不断增多。

免疫缺陷患者的感染部位和流行病学特点

免疫缺陷者常见的感染部位有口腔、肺、尿路、肛周、皮肤软组织、血流感染。

郑旭婷教授介绍，临床常见同一患者存在多种免疫缺陷的因素或同一患者存在多病原微生物感染的情况。例如：器官移植使细胞免疫功能减低，同时应用大量免疫抑制剂往往引起粒细胞减低，使患者对感染更加易感，也使对感染的诊断和治疗更为棘手。

郑旭婷教授从临床常见的、能导致免疫缺陷的疾病入手，对该类患者感染的流行病学特点进行阐述。

①    实体器官肿瘤患者合并感染

2017年发表在《传染病治疗》（Infect Dis Ther）杂志的一篇综述介绍，实体器官肿瘤患者存在的免疫缺陷因素包括中性粒细胞减少、解剖屏障破坏、原发或转移瘤导致梗阻、创伤性诊疗技术及医疗设备的使用，以及年龄、营养状态、前期抗菌药物暴露等，以血流感染（包括与中心静脉导管相关的感染）、皮肤和皮肤结构感染（包括手术部位感染）、呼吸道感染、肝胆系统、肠道以及泌尿生殖道和前列腺感染最为常见。该文章指出，实体器官肿瘤患者合并感染的病例中MRSA、PA、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）等耐药菌分离率增加，当涉及深部组织部位感染时，多微生物感染占主导地位。

②    血液系统恶性肿瘤患者合并血流感染

2019年，《发展中国家感染杂志》（J Infect Dev Ctries）发表的一项来自土耳其的回顾性研究，共纳入2012—2017年266例血液系统恶性肿瘤合并血流感染的患者，包括原发血流感染和导管相关血流感染，在分离出的革兰阴性菌中，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和PA分别排在前三位；在革兰阳性球菌中，表皮葡萄球菌检出率38.4%，位列第一。该文章同样提出耐药菌的分离率增加，在革兰阴性菌中高达52.4%的菌株是产ESBL，产碳青霉烯酶的耐药菌占17.2%；在革兰阳性菌中，高达82.8%的菌株对甲氧西林耐药,1.4%为万古霉素耐药。

③    器官移植患者合并感染

郑旭婷教授指出，肝移植术后感染可分为移植后第1个月（早期）、2至6个月（中期）和6个月后（晚期）感染，移植术后的时间不同，感染的病原微生物有所不同。2017年，《临床麻醉学》（Anesthesiol Clin）杂志发表了一项分析肝移植术后合并感染的研究。

肝移植术后第1个月以细菌感染为主，常见的感染部位包括手术部位感染、腹腔感染、血流感染以及呼吸道感染。最常见的病原体包括金黄色葡萄球菌、肠球菌和肠杆菌科细菌。血流感染的常见病原体因不同移植中心而异。在有前期有抗菌药物暴露史、前期多次住院史、术后机械通气和留置装置等侵入性操作，以及所在地区、医院、移植中心耐药菌高定植率这4个方面危险因素的患者中，多重耐药菌感染率升高。

在第2~6个月的移植中期，患者免疫抑制水平较高，发生机会性感染的可能性增加，例如李斯特菌属、诺卡菌属，以及潜在感染的重新激活，如分枝杆菌感染。在6个月之后的移植后期，细菌感染率较前显著降低，虽多为社区获得性感染，但这种感染率高于免疫功能正常者。

除细菌感染以外，肝移植术后的患者在1~6个月时也容易发生病毒感染，最常见的病毒包括疱疹病毒，如巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、水痘-带状疱疹病毒，以及多瘤病毒（BKV）、腺病毒和肝炎病毒的复发等。

此外，在肝移植患者中，侵袭性真菌感染也很常见，感染率在5%~42%之间。最常见的病原体是念珠菌，其死亡率为30%~50%；曲霉感染死亡率高达65%~90%之间。

该研究同时对肾移植术后的患者的感染情况进行总结，大多数危及生命的感染发生在肾移植后的前6个月。肾移植和肝移植术后的常见感染部位和病原体也有所不同。肾移植术后以泌尿系统感染、呼吸道感染和胃肠道感染最为常见。泌尿系统感染常见病原体有肠杆菌科细菌、PA、CMV和BKV；呼吸道感染与肝移植术后感染相似，以金黄色葡萄球菌为主；胃肠道感染主要以大肠杆菌和艰难梭菌为主要病原体。

④    糖尿病患者合并感染

糖尿病患者常见的感染部位主要包括尿路感染、牙周炎、肺炎、皮肤和软组织感染（包括糖尿病足）、骨髓炎和腹膜炎等。

2019年，一项发表在《医学微生物学评论》（Rev Med Microbiol）杂志的研究对在对糖尿病患者常见细菌感染病原体的耐药性进行分析。研究显示，除MRSA检出率与非糖尿病患者相似，糖尿病患者中耐万古霉素肠球菌（VRE）、产ESBL肠杆菌、碳青霉烯耐药肠杆菌以及碳青霉烯耐药非发酵革兰阴性杆菌的检出率均高于非糖尿病患者。

此外，该研究还总结了糖尿病患者常见的其他感染，包括结核分枝杆菌感染、真菌性泌尿生殖系感染（念珠菌属最常见）、在一些流行地区可以感染利什曼原虫以及带状疱疹病毒感染等。

⑤ HIV /AIDS患者的机会性感染

郑旭婷教授指出，HIV/AIDS患者的感染情况非常复杂。2020年，一项对肯尼亚内罗毕肯雅塔国家医院≥19岁的患者进行的HIV/AIDS相关机会性感染的流行率和类型的横断面研究显示，结核病、带状疱疹和口腔鹅口疮是HIV阳性患者中最常见三种疾病，同时该研究还得出一个关键结论，只有结核病与HIV感染时间显著相关（P=0.02）。

小结

郑旭婷教授总结到，免疫缺陷者感染仍是免疫缺陷人群最常见的并发症及死亡原因，也是临床诊治中的难题，临床微生物学思维在对免疫缺陷者感染进行经验性抗感染治疗中尤为重要。因此，临床医生要关注免疫缺陷者感染的流行病学特点，以评估不同免疫缺陷者发生感染时的病原体的组成，并且要关注这类患者感染病原体耐药性的变迁，以便充分评估不同免疫缺陷者发生感染时病原体的耐药性，以制定有效的经验性抗感染治疗方案。

中国医学论坛报  佟艳华 整理，郑旭婷教授审阅